Die Maus als epigenetischer Modellorganismus
Epigenetische Veränderungen an einem Stressgen sind bei Maus und Mensch ähnlich
Das Gen FKBP5 steht in Verbindung mit stressbedingten psychiatrischen Erkrankungen. Nicht nur das Gen selbst, sondern auch epigenetische Veränderungen kommen als mögliche Biomarker für langfristige Folgen von Stress in Frage. Die dahinter liegenden Mechanismen im Gehirn lassen sich bisher beim Menschen nicht bestimmen. Die Maus könnte dagegen ein geeigneter Modellorganismus sein. Allerdings sind sich Mensch und Maus nur zu einem gewissen Grad ähnlich. Forschende am Max-Planck-Institut für Psychiatrie in München haben nun gezeigt, dass auch epigenetische Veränderungen im sogenannten humanisierten FKBP5-Mausmodell untersucht werden können.
Das Gen FKBP5 ist an der Entstehung stressbedingter psychiatrischer Erkrankungen beteiligt. Forschende am Max-Planck-Institut für Psychiatrie haben vor einigen Jahren entdeckt, dass es bei Patientinnen und Patienten vermehrt im Gehirn aktiviert wird und die Stressantwort nachhaltig verändern kann. Ein neuer Therapieansatz könnte das Gen blockieren. Dafür ist es aber entscheidend zu wissen, welche Hirnareale oder gar Zelltypen als Wirkungsort für eine Intervention in Frage kommen könnten. Eine entsprechende Messung in menschlichem Hirngewebe nach Aktivierung des Stresssystems ist jedoch bisher nicht möglich.
Das Max-Planck-Team hat genetisch veränderte Mäuse als Modellorganismus für seine Untersuchungen gewählt. Bei diesen Tieren wurde das vorhandene Maus-Gen gegen das menschliche FKBP5-Gen ausgetauscht. Die Ergebnisse, die die Forschenden aus Mäusen gewonnen haben, verglichen sie mit Daten, die sie aus menschlichen Gehirnen und Blut gewinnen konnten.
Entscheidend ist die Epigenetik
Epigenetische Veränderungen sind ein Schlüsselmechanismus für die Regulierung der Gene. Sie entstehen unter anderem durch Umwelteinflüsse. Stress, Bewegung, Ernährung und vieles mehr wirkt sich darauf aus, wie einzelne Gene aktiviert werden oder auch nicht. Dabei entstehen sogenannte Methylierungsmuster auf bestimmten Abschnitten der DNA.
Eine Untersuchung solcher aus der humanen Forschung bekannten Mechanismen ist aufgrund der limitierten Ähnlichkeit der nicht-kodierenden DNA-Abschnitte im normalen Mausmodell eingeschränkt. Einen Vorteil könnte das humanisierte FKBP5-Mausmodell darstellen, jedoch war die Epigenetik dieses Modells bisher unbekannt. Die Forschenden haben nun die Muster der DNA-Methylierung des FKBP5-Gens im humanisierten Mausmodell untersucht und sie mit denen von Menschen verglichen.
Sie konnten den Nachweis liefern, dass bei der Übertragung des menschlichen FKBP5-Gens in die Maus auch die epigenetischen Muster, vor allem im Gehirn, mit übertragen werden: Die in den Mäusen zu sehenden Methylierungsmuster ähnelten denen des Menschen. „Damit ist die humanisierte FKBP5-Maus als Modellorganismus geeignet, um stress-assoziierte biologische Mechanismen im Gehirn weiter zu untersuchen und spezifisch zu modulieren“, sagt Natan Yusupov, der Erstautor der Studie. Gemeinsam mit seinen Kolleginnen und Kollegen möchte er nun auch herausfinden, in welchen Hirnregionen das Kandidatengen FKBP5 vermehrt umgeschrieben wird und ob es zelltypspezifische Unterschiede gibt. „Wir werden weiter die molekularbiologischen Mechanismen erforschen, damit ein FKBP5-Blocker irgendwann idealerweise therapeutisch angewendet werden kann“, erklärt Elisabeth Binder, Direktorin am Max-Planck-Institut für Psychiatrie.
