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Originalpublikation

A. C. Woerner, F. Frottin, D. Hornburg, L. R. Feng, F. Meissner, M. Patra, J. Tatzelt, M. Mann, K. F. Winklhofer, U. Hartl, M. S. Hipp
Cytoplasmic protein aggregates interfere with nucleo-cytoplasmic transport of protein and RNA

MaxPlanckCinema

Chaperone - Faltungshelfer in der Zelle

In der Zelle geht es manchmal zu wie beim Brezelbacken: Damit ein Protein richtig funktionieren kann muss seine Aminosäurekette in die richtige Form gebracht werden. Franz-Ulrich Hartl erforscht, wie die sogenannten Chaperone als Faltungshelfer der Proteine wirken.

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Proteinablagerungen im Gehirn gelten schon lange Zeit als schädlich und als Auslöser für Alterskrankheiten wie Alzheimer, Parkinson und Chorea Huntington. Unter welchen Bedingungen diese als Aggregate bezeichneten Ablagerungen auch Altersprozesse verlangsamen können, erklärt Franz-Ulrich Hartl, Direktor am Max-Planck-Institut für Biochemie in Martinsried. [mehr]

Chemie . Strukturbiologie . Zellbiologie

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Proteinverklumpungen im Zellplasma stören Transportwege

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In Hirnzellen von Patienten mit neurodegenerativen Erkrankungen können Mediziner und Forscher unter dem Mikroskop Proteinverklumpungen sehen, die auch Aggregate genannt werden. Dass diese Aggregate zum Tod der Nervenzellen und zu den Krankheiten wie der Parkinson-, der Alzheimer-, der Huntington-Krankheit oder der amyotrophen Lateralsklerose (ALS) massiv beitragen, wird seit vielen Jahren vermutet. Wissenschaftler um Mark Hipp und Ulrich Hartl vom Max-Planck-Institut für Biochemie in Martinsried haben jetzt gezeigt, dass der Ort der Proteinaggregate innerhalb der Zelle ihr Überleben stark beeinflusst. Während Aggregate im Zellkern die Zellfunktion kaum beeinträchtigen, stören die Verklumpungen im Zellplasma wichtige Transportwege zwischen Zellplasma und Zellkern. Proteine und RNA können nicht mehr aus oder in den Zellkern transportiert werden.
Damit Proteinaggregate (rot) in den Zellen unter dem Mikroskop sichtbar sind, müssen sie vorher angefärbt werden. Die Zellkerne wurden blau, und die mRNA, die Bauanleitung für Proteine, wurde grün angefärbt. Bild vergrößern
Damit Proteinaggregate (rot) in den Zellen unter dem Mikroskop sichtbar sind, müssen sie vorher angefärbt werden. Die Zellkerne wurden blau, und die mRNA, die Bauanleitung für Proteine, wurde grün angefärbt. [weniger]

Proteine bestehen aus langen Aminosäureketten und funktionieren in Zellen wie kleine Maschinen. Um ihre Arbeit aufnehmen zu können, müssen die Proteine eine vorgegebene dreidimensionale Struktur annehmen. In gesunden Zellen gibt es eine Vielzahl von Faltungshelfern und eine umfangreiche Qualitätskontrolle. Falsch gefaltete Proteine werden entweder repariert oder schnell abgebaut. Geschieht dies nicht oder nicht ausreichend, können Proteine mit sich selbst oder anderen Proteinen zu Aggregaten verklumpen und die Zellen schädigen.

Bei neurodegenerativen Krankheiten wie Alzheimer, Parkinson, ALS und Huntington scheinen solche Proteinaggregate für das Absterben von Nervenzellen mit verantwortlich zu sein. Wie diese Verklumpungen die Zellen schädigen ist bis heute nicht geklärt. Deshalb wurde 2013 das ToPAG-Konsortium ins Leben gerufen, ein Zusammenschluss verschiedener Expertengruppen, die diesem Rätsel auf der Spur sind. Erste Erfolge können jetzt vermeldet werden. So zeigen Wissenschaftler im Labor von Ulrich Hartl, ein weltweit bekannter Experte für Proteinfaltung, dass es für das Überleben der Zelle entscheidend ist, wo sich die Aggregate innerhalb der Zelle befinden.

Um dies herauszufinden haben die Forscher, zusammen mit den Forschungsgruppen von Konstanze Winklhofer und Jörg Tatzelt an der Ruhr-Universität Bochum, ein künstlich hergestelltes Protein und das für die Huntington Krankheit verantwortliche Protein Huntingtin in Zellkulturen getestet. Beide Proteine lagern sich von allein zu großen Proteinklumpen zusammen. „Interessanterweise bildet dasselbe Protein im Zellplasma besser lösliche, aber für die Zelle giftigere Aggregate als im Zellkern“, erklärt Mark Hipp, Forschungsgruppenleiter in der Abteilung von Ulrich Hartl und Leiter der Studie.

Proteinverklumpungen im Zellplasma verhinderten den Transport von RNA und richtig gefalteten Proteinen zwischen Zellkern und Zellplasma. Weil die Aggregate klebrige Eigenschaften haben, werden aus der Zelle lebensnotwendige Proteine weggefangen. „Wir haben in den Aggregaten im Zellplasma wichtige Bestandteile der zellulären Transportmaschinerie gefunden. Das hat zu Folge, dass die Bestandteile für einen funktionierenden Kerntransport dann fehlen, ungefähr so, als wenn Teile einer Maschine fehlen. Dann kann diese auch nicht im Ganzen funktionieren. Vermutlich ist das die Ursache für den geschädigten Transportweg“, erklärt Andreas Wörner, Erstautor der Studie. Wenn die Bauanleitung der Proteine, die RNA, aus dem Zellkern nicht in das Zellplasma gelangen kann, können dort auch keine Proteine mehr hergestellt werden und die Zelle geht zugrunde. Warum die Aggregate, die sich direkt im Zellkern befinden die Nervenzellen weniger schädigen kann nur vermutet werden. Laut Studie scheint das Kernprotein NPM1 dabei eine zentrale Schutzfunktion auszuüben.

„Die Ergebnisse der Studie bringen uns Forscher und Mediziner ein großes Stück weiter“, fasst Mark Hipp zusammen. „Denn wenn wir wissen, welche Schäden die Aggregate verursachen, können wir in Zukunft passendere Gegenmaßnahmen entwickeln.“

CM/BA

 
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