Lokale Lieferketten in Nervenzellen

Forschende entdecken eine enge Beziehung zwischen der lokalen Proteinsynthese-Maschinerie in Dendriten und ihren neu gebildeten Proteinen

17. September 2021

Um Informationen zu speichern und zu verarbeiten, produziert, verteilt und verarbeitet das Gehirn ständig Proteine, die wesentlichen zellulären Ressourcen. Vor allem an den Synapsen, die im Durchschnitt über 100000 Billionen Proteine pro Tag im Gehirn verbrauchen, besteht ein hoher Bedarf an Proteinen. Wissenschaftler des Max-Planck-Instituts für Hirnforschung, des Max-Planck-Florida-Instituts und der Goethe-Universität Frankfurt haben nun eine enge räumliche Beziehung zwischen der Proteinproduktionsmaschinerie und den Produkten in Neuronen in noch nie da gewesener Auflösung dargestellt. Ihre Ergebnisse deuten auf die gemeinsame Nutzung lokaler Ressourcen hin: eine "Nachbarschaft" von Synapsen.

Biologische Kompartimente können autonom funktionieren, indem sie zellbiologische Organellen und Maschinen lokalisieren. In Neuronen finden sich Ribosomen, die Fabriken für die Proteinsynthese, in der Nähe von 85 % der Synapsen und versorgen die synaptischen Nachbarschaften lokal mit neu-synthetisierten Proteinen.

Neuronen verarbeiten ständig Informationen von Tausenden von Synapsen. Diese sitzen zahlreich auf Dendriten (den informationsempfangenden Fortsätzen), die bis zu Hunderte Mikrometer vom Zellkörper, der autonomen Einheit der Zelle, entfernt sein können. Anders als in anderen (runden) Zellen stellt die Verteilung von Waren (Proteinen) für Neuronen also eine besondere "logistische Herausforderung" dar.

Lokale Hotspots der Proteinsynthese

Die Landschaft der neuronalen Proteinproduktion (Heatmap) und -verteilung (Konturenkarte) ähnelt einer regionalen Regen-/Wetterkarte (links). Synaptische Aktivität ist ein guter Indikator für die lokale Proteinversorgung. Visualisierung der neu synthetisierten Proteine mit Einzelmolekülauflösung (rechts).

Anstatt nur eine zentrale Quelle (den Zellkörper) zu nutzen, was angesichts des großen neuronalen Volumens ziemlich ineffizient wäre, haben Neuronen eine lokale Lösung gefunden. Sie setzen Ribosomen, die Proteinsynthesemaschinen, sowie Boten-RNAs (mRNAs), die Vorlagen für die Proteinsynthese, an "lokalen Knotenpunkten" ein. „Diese können entfernte Populationen von Synapsen versorgen", sagt Prof. Erin Schuman, Direktorin am Max-Planck-Institut für Hirnforschung.

Während die lokale Proteinsynthese für verschiedene Mechanismen der synaptischen Plastizität - eine Voraussetzung für Lernen und Gedächtnis - erforderlich ist, ist die Häufigkeit und Verteilung von Ribosomen und neu-synthetisierten Proteinen in der Nähe von Synapsen bislang nicht gut erforscht. Schuman und ihr Team wiesen nun Ribosomen und ihre Produkte (neu synthetisierte Proteine) mit einer noch nie dagewesenen Auflösung nach, indem sie DNA-PAINT und metabolische Markierung in Kombination mit superauflösender Mikroskopie anwendeten.

"Wir entdeckten Ribosomen in der Nähe von ~85 % der Synapsen, mit durchschnittlich zwei Orten der Proteinproduktion pro Synapse. Überraschenderweise war fast die Hälfte der entstehenden Proteinprodukte in der Nähe von Synapsen verteilt. Das deutet darauf hin, dass die lokale Proteinproduktion in der Nähe von Synapsen auch unter grundlegenden Bedingungen weit verbreitet ist", erklärt Chao Sun, Postdoc im Schuman-Labor, der die Arbeit leitete.

Synaptische Nachbarn teilen sich lokale Vorräte

Die Verbreitung von Proteinproduktionsstätten in neuronalen Dendriten. Gemeinsamer Nachweis von Ribosomen (magenta/grün) und ihren neu-synthetisierten Proteinprodukten (blau) mittels Super-Resolution-Mikroskopie.

Wie viel Protein erhält jede Synapse und teilen sich synaptische Cluster den Vorrat? Um die Dynamik der lokalen Proteinverteilung zwischen benachbarten Synapsen während spontaner neuronaler Aktivität zu untersuchen, stimulierten die Forschenden Neuronen sowohl global als auch lokal mit hoher räumlicher Präzision. "Es stellte sich heraus, dass die synaptische Aktivität ein guter Indikator für die lokale Proteinversorgung ist", sagt Sun. "Interessanterweise war die globale Proteinverteilung im Neuron zwar homogen, aber benachbarte Synapsen wiesen oft sehr heterogene Proteinversorgungsniveaus auf. Und dieser lokale Unterschied bleibt sowohl während der globalen als auch der lokalen synaptischen Plastizität bestehen."

Schuman: "Dieses logistische Schema könnte eine gute Lösung sein, um die Homöostase der gesamten Synapsenpopulation aufrechtzuerhalten und gleichzeitig lokale Vielfalt zu ermöglichen. Das Verständnis der Beziehung und der Dynamik zwischen der Ressource und dem Proteinprodukt wird es uns ermöglichen, die Mechanismen der synaptischen Plastizität weiter zu entschlüsseln.“

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