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Originalpublikation

Zenk F, Loeser E, Schiavo R, Kilpert F, Bogdanović O, Iovino N
Germ line–inherited H3K27me3 restricts enhancer function during maternal-to-zygotic transition.

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Epigenetik - Änderungen jenseits des genetischen Codes

Kleine chemische Anhängsel an der DNA und den Histon-Verpackungsproteinen kontrollieren die Aktivität von Genen. Sie wirken wie Schalter, die Gene an- und abschalten können.

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Entwicklungsbiologie . Genetik

Epigenetik zwischen den Generationen

Max-Planck-Forscher zeigen, dass wir mehr als nur Gene erben

13. Juli 2017

Wir sind mehr als die Summe unserer Gene. Epigenetische Mechanismen, die durch Umwelteinflüsse wie Ernährung, Krankheit oder unseren Lebensstil verändert werden, nehmen eine wichtige Rolle bei der Steuerung unseres Erbguts ein, indem sie Gene ein- oder ausschalten. Lange Zeit war fraglich, ob diese epigenetischen Informationen, die sich über das ganze Leben hinweg in unseren Zellen ansammeln, die Grenze der Generationen überschreiten und an Kinder oder sogar Enkel weitervererbt werden können. Forscher des Max-Planck-Instituts für Immunbiologie und Epigenetik in Freiburg konnten nun zeigen, dass nicht nur die vererbte DNA selbst, sondern auch vererbte epigenetische Instruktionen zur Regulierung der Genexpression der Nachkommen beitragen. Darüber hinaus beschreiben die neuen Erkenntnisse des Labors von Nicola Iovino zum ersten Mal die biologischen Folgen dieser vererbten epigenetischen Informationen. Die Studie an Fliegen verdeutlicht, dass das epigenetische Gedächtnis der Mutter für die Entwicklung und das Überleben der neuen Generation wesentlich ist.
Eikammer eines Fruchtfliegen-Weibchens mit der Eizelle, in der H3K27me3 durch eine grüne Anfärbung sichtbar gemacht wurde. Diese Zelle wird gemeinsam mit den Spermium zur Entstehung der nächsten Fliegengeneration beitragen. In der oberen rechte Ecke sind ein mütterlicher und väterlichen Vorkern vor ihrer Fusion während der Befruchtung abgebildet. Die grüne Färbung von H3K27me3 erscheint ausschließlich im mütterlichen Vorkern, was darauf hinweist, dass ihre epigenetischen Instruktionen in die nächste Generation vererbt werden. Bild vergrößern
Eikammer eines Fruchtfliegen-Weibchens mit der Eizelle, in der H3K27me3 durch eine grüne Anfärbung sichtbar gemacht wurde. Diese Zelle wird gemeinsam mit den Spermium zur Entstehung der nächsten Fliegengeneration beitragen. In der oberen rechte Ecke sind ein mütterlicher und väterlichen Vorkern vor ihrer Fusion während der Befruchtung abgebildet. Die grüne Färbung von H3K27me3 erscheint ausschließlich im mütterlichen Vorkern, was darauf hinweist, dass ihre epigenetischen Instruktionen in die nächste Generation vererbt werden. [weniger]

In unserem Körper finden sich mehr als 250 verschiedene Zelltypen. Sie alle enthalten genau dieselbe DNA-Sequenz. Interessanterweise sehen jedoch Leber- oder Nervenzellen sehr unterschiedlich aus und haben zudem sehr verschiedene Eigenschaften. Den Unterschied macht ein Prozess mit dem Namen Epigenetik. Sogenannte epigenetische Modifikationen markieren bestimmte Regionen der DNA, um Proteine anzulocken oder zu binden, die Gene anschalten oder ausschalten. So erzeugen diese Modifikationen Schritt für Schritt die zelltypischen Muster aktiver und inaktiver DNA-Sequenzen für jeden Zelltyp. Im Gegensatz zu den feststehenden „Buchstaben“ der DNA-Sequenz können epigenetische Markierungen während unseres gesamten Lebens und in Reaktion auf unsere Umwelt oder unseren Lebensstil verändert werden. Beispielsweise ändert das Rauchen das epigenetische Programm von Lungenzellen, was zu Krebs führen kann. Aber auch die Einflüsse von weiteren externen Reizen wie Stress, Krankheit oder der Ernährung können im epigenetischen Gedächtnis der Zellen gespeichert werden.

Lange Zeit ging die Forschung davon aus, dass epigenetische Informationen die Grenze der Generationen nicht überschreiten können. Wissenschaftler nahmen an, dass das epigenetische Gedächtnis, das während des gesamten Lebens angehäuft wurde, bei der Entwicklung von Spermien und Eizellen vollständig gelöscht wird. Erst vor kurzem wiesen mehrere Studien nach, dass epigenetische Markierungen tatsächlich an folgende Generationen weitervererbt werden – aber wie genau und welche Auswirkungen dies auf die Nachkommen hat, blieb bisher unklar.

„Hinweise auf generationsübergreifende epigenetische Vererbung gibt es bereits seit dem Beginn  epigenetischer Forschung. Zum Beispiel konnten epidemiologische Studien eine auffällige Korrelation zwischen der Nahrungsmittelversorgung von Großvätern und einem erhöhten Risiko für Diabetes und Herz-Kreislauf-Erkrankungen bei deren Enkeln zeigen. Seitdem haben verschiedene Studien in unterschiedlichen Modellorganismen immer wieder epigenetische Vererbung nahegelegt, jedoch blieben die molekularen Mechanismen dahinter weiter unbekannt”, sagt Nicola Iovino, Gruppenleiter am Max-Planck-Institut Freiburg.

Epigenetik zwischen den Generationen

Er und sein Team erforschten an Fruchtfliegen, wie epigenetische Veränderungen von der Mutter auf den Embryo übertragen werden. Das Team konzentrierte sich in seiner neuesten Studie auf eine bestimmte Modifikation namens H3K27me3, die es auch beim Menschen gibt. H3K27me3 wirkt auf das sogenannte Chromatin und somit die Verpackung der DNA im Zellkern ein. Es erhöht den Verpackungsgrad und vermindert somit die Zugänglichkeit der DNA, wodurch Gene stillgelegt werden.

Die Max-Planck-Forscher fanden nun in ihren Experimenten heraus, dass die H3K27me3-Modifikationen am Chromatin in den Eizellen der Mutter auch noch nach der Befruchtung im Embryo vorhanden sind, obwohl andere epigenetische Modifikationen gelöscht wurden. „Dies zeigt, dass die Mutter nicht nur DNA, sondern auch ihre epigenetischen Modifikationen und somit einen Plan, wie die DNA abzulesen ist, an ihre Nachkommen weitergibt. Wir wollten darüber hinaus aber wissen, ob die epigenetischen Modifikationen auch Funktionen in der Embryonalentwicklung erfüllen“, erläutert Fides Zenk, Erstautorin der Studie.

Vererbte epigenetische Informationen sind entscheidend für die Embryogenese

Zur Beantwortung dieser Frage nutzten die Forscher zahlreiche molekulare und genetische Werkzeuge, um in den Embryonen der Fruchtfliegen Enzyme zu entfernen, die H3K27me3-Modifikationen am Chromatin setzen. Dabei entdeckte das Team, dass sich Embryonen, denen diese Modifikationen während der frühen Entwicklung fehlten, nicht normal entwickelten und die Embryogenese nicht bis zum Ende durchliefen. „Unser Ergebnisse zeigen, dass bei der Fortpflanzung nicht nur epigenetische Instruktionen von einer Generation auf die nächste weitergegeben werden, sondern – was viel wichtiger ist – dass diese auch entscheidend für die Entwicklung des Embryos sind“, sagt Nicola Iovino.

Bei den untersuchten Embryonen zeigte sich, dass wichtige Entwicklungsgene, die normalerweise während der frühen Embryogenese abgeschaltet sind, in Embryonen ohne H3K27me3 zu früh aktiv wurden. „Werden diese Gene zu früh während der Entwicklung aktiviert, kann eine normale Embryonalentwicklung nicht mehr ablaufen. Dies führt zum Tod der Embryos. Es scheint, dass vererbte epigenetische Informationen der Mutter benötigt werden, um den genetischen Code während der Entwicklung des Embryos zu kontrollieren und richtig zu verarbeiten“, erklärt Fides Zenk.

Auswirkungen auf Vererbungslehre und die menschliche Gesundheit

Die Ergebnisse der Studie sind für die Max-Planck-Forscher ein wichtiger Schritt in der breit geführten Debatte zur epigenetischen Vererbung. Denn einerseits konnten die Forscher belegen, dass epigenetische Modifikationen in Fliegen über Generationsgrenzen hinweg übertragen werden. Andererseits zeigen die Daten der Forscher die biologischen Folgen dieser Vererbung und legen nahe, dass epigenetische Markierungen, die von der Mutter übertragen werden, einen genau abgestimmten Mechanismus darstellen, um die Genaktivierung während des komplexen Prozesses der frühen Embryonalentwicklung zu regulieren.

Das internationale Team aus Freiburg ist überzeugt, dass ihre Erkenntnisse zukünftig weitreichende Konsequenzen haben könnten. „Unsere Studie legt den Schluss nahe, dass wir mehr als nur Gene von unseren Eltern erben. Denn wir fanden auch Mechanismen, die die Aktivität unseres Erbguts steuern und von denen wir wissen, dass sie durch unsere Umwelt und vom individuellen Lebensstil beeinflusst werden. Es ist somit durchaus denkbar, dass zumindest in einigen Fällen erworbene Umweltanpassungen über die Keimbahn auch an die Nachkommen weitergegeben werden könnten”, erläutert Nicola Iovino. Dies ist besonders interessant, da Störungen epigenetischer Mechanismen auch zu Krankheiten wie Krebs, Diabetes oder Autoimmunerkrankungen führen. Weiterführende Studien, die sich in anderen Modellorganismen oder auch im Menschen mit ähnlichen Modifikationen beschäftigen, können so vielleicht zu ganz neuartigen Therapieansätzen führen.

MR/HR

 
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