Forschungsbericht 2022 - Max-Planck-Institut für Stoffwechselforschung

Die Heterogenität sättigungsfördernder Neuronen im Gehirn 

Autoren
Biglari, Nasim.; Brüning, Jens C.
Abteilungen
Abteilung „Neuronal Control of Metabolism“
Zusammenfassung
Der Hypothalamus ist ein lebenswichtiger Teil des Gehirns, der den Stoffwechsel reguliert. Er setzt sich aus verschiedenen Gruppen von Nervenzellen zusammen, darunter die Pro-opiomelanocortin-exprimierenden (POMC)-Neurone, die das Sättigungsgefühl und die Nutzung der  Energiespeicher des Körpers steuern. Durch detaillierte Untersuchungen fanden wir heraus, dass ihre Population nicht einheitlich ist, sondern aus definierten Untergruppen besteht. Wir erforschen, wie diese den Stoffwechsel im Detail beeinflussen.
 

Sättigungsneurone im Hypothalamus

Adipositas (krankhaftes Übergewicht) stellt ein weltweites Problem dar und wird aufgrund der zunehmenden Anzahl betroffener Personen von der Weltgesundheits-Organisation WHO sogar als Epidemie eingestuft. Adipositas fördert die Entwicklung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Diabetes mellitus Typ 2 und Krebs. Vereinfacht ausgedrückt, ist Adipositas das Ergebnis eines dauerhaften Ungleichgewichts im Energiehaushalt des Körpers.

Studien des 19. Jahrhunderts verdeutlichten bereits, dass das zentrale Nervensystems entscheidend an der Regulierung unserer Essgewohnheiten beteiligt ist. Ein bestimmtes Hirnareal, der Hypothalamus, wirkt hierbei als zentrale Schaltstelle, die Informationen aus anderen Hirnregionen erhält und auf Hormone und Nährstoffe reagiert, um eine Reihe von Stoffwechselprozessen zu steuern. Wir am Max-Planck-Institut für Stoffwechselforschung versuchen zu entschlüsseln, wie das zentrale Nervensystem den Körperstoffwechsel beeinflusst.

In einem unserer Projekte haben wir eine bestimmte Gruppe von Nervenzellen (Neuronen) im Hypothalamus genauer unter die Lupe genommen, sogenannte Pro-opiomelanocortin-exprimierende (POMC)-Neurone. Diese Zellen werden aktiviert, wenn ein Überschuss an Energie im Körper vorhanden ist, z. B. nach dem Essen, um ein Sättigungsgefühl zu erzeugen und den Energieumsatz im Körper entsprechend anzupassen. Ähnlich wie andere Neurone im Hypothalamus können auch POMC-Neurone verschiedene Signale im Körper wahrnehmen und auf diese reagieren. Hormone wie Leptin und das Glucagon-Like-Peptid 1 (GLP-1) binden an Rezeptoren in POMC-Neuronen und beeinflussen damit deren Aktivität. Das Hormon Leptin wird vor allem im Fettgewebe produziert und fungiert als Botenstoff, der den Fettstatus des Körpers an das Gehirn meldet. Das Hormon GLP-1 wird von Zellen des Dünndarms ausgeschüttet und wirkt im Gehirn ebenfalls als Sättigungssignal, stimuliert aber auch die Insulinausschüttung in der Bauchspeicheldrüse. Beide Hormone spielen also eine wichtige Rolle bei der Kommunikation des Stoffwechselzustands im Körper, und einige ihrer Funktionen werden durch POMC-Neurone vermittelt.

Sättigungsneurone reagieren unterschiedlich auf Hormone

Bis zum Jahr 2010 nahm man an, dass die etwa 3000 POMC-Neurone im Hypothalamus in Aufbau und Funktion gleich sind. Jüngere Studien hingegen haben gezeigt, dass dies nicht der Fall ist. Ein klassischer Weg, mehr über ein Neuron und seine Eigenschaften zu erfahren, ist die Messung seiner elektrischen Aktivität. Sie gibt Aufschluss über die sogenannten elektrophysiologischen Eigenschaften des Neurons und liefert Informationen darüber, wie oft und unter welchen Umständen es aktiv ist. Die Messung der elektrischen Aktivität von POMC-Neuronen als Reaktion auf Hormone wie Insulin und Leptin zeigte, dass sich diese Neurone, je nach Reaktion, unterschiedlichen Gruppen zuordnen lassen [1]. Die anschließende Sequenzierung des genetischen Materials einzelner Zellen bestätigte, dass POMC-Neurone nicht so homogen sind wie einst angenommen [2, 3]. Ausgehend von diesen Erkenntnissen stieg unser Interesse an der Identifizierung unterschiedlicher POMC-Neurone, ihren spezifischen Merkmalen und ihrer physiologischen Bedeutung.

Mit dem genetischen Werkzeugkasten den Sättigungsneuronen auf der Spur

Jüngste Fortschritte in Wissenschaft und Technik ermöglichen uns detaillierte Darstellungen biologischer Systeme und ihrer Komponenten. Mittels moderner neurowissenschaftlicher und gentechnischer Methoden in Mäusen können wir gezielt diejenigen POMC-Neurone identifizieren und anschließend manipulieren, welche auf die Hormone Leptin und GLP-1 reagieren. Unser „neurowissenschaftlicher Werkzeugkasten“, wie wir ihn nennen, dient der Identifizierung und Manipulation definierter POMC-Neuronenpopulationen und enthält fluoreszierende Markierungen, die uns ermöglichen, sie im Gehirn genau zu lokalisieren.

Wir haben die Verteilung dieser Neuronen im Gehirn mithilfe spezieller Bildgebungsverfahren in Kombination mit einer Methode sichtbar gemacht, die das Gewebe vollständig transparent zeigt und dreidimensionale Bilder des gesamten Gehirns liefert. Dies ist eine völlig neue Art, das Gehirn zu betrachten. Wir können nicht nur einen Blick auf die Struktur als Ganzes werfen, sondern auch bestimmte Bereiche und sogar einzelne Neurone und ihre Verbindungen in den Blick nehmen. Hier konnten wir die Lage und Verteilung der fraglichen Neurone sehen und auch erkennen, mit welchen Bereichen des Gehirns sie in Verbindung stehen. Wie sich zeigte, machen die auf GLP-1 reagierenden Zellen einen geringeren Anteil an POMC-Neuronen aus als solche, die auf Leptin reagieren, und die beiden Gruppen unterscheiden sich in ihrer räumlichen Anordnung im Hypothalamus [4].

Interessanterweise fanden wir auch Unterschiede in ihren elektrophysiologischen Eigenschaften und der Proteinexpression beider Gruppen von POMC-Neuronen, was ein weiterer Hinweis auf ihre funktionelle Vielfalt ist. Als Nächstes wollten wir wissen, was geschieht, wenn wir eine der beiden POMC-Neuronengruppen aktivieren. Diesbezüglich konnte uns eines unserer genetischen Werkzeuge helfen: konstruierte aktivierende Rezeptoren und entsprechende Bindungspartner. Als wir nur GLP-1sensitive POMC-Neurone aktivierten, reduzierten die Mäuse ihre Nahrungsaufnahme über 24 Stunden und somit stärker als nach Aktivierung der auf Leptin reagierenden POMC-Neuronen-Subpopulation [4].

Auf Grundlage dieser Forschung können wir sagen, dass POMC-Neuronen eine weitaus komplexere physiologische Funktion aufweisen als bisher angenommen. Die von uns entwickelte integrierte Toolbox ermöglicht es, die Komplexität neuronaler Kontrollzentren auf der Ebene einzelner Neuronen zu erforschen und die Auswirkungen auf systemischer Ebene zu untersuchen. Dieses differenzierte Verständnis der wichtigsten Regulatoren des Energiestoffwechsels im Körper und ihres Zusammenspiels schafft die Grundlagen zur Entwicklung zukünftiger Therapeutika, um die schädlichen Auswirkungen der Adipositas und damit verbundener gesundheitlicher Komplikationen zu verhindern, verringern, oder sogar wieder rückgängig zu machen.

Literaturhinweise

Williams, K. W.; Margatho, L. O.; Lee, C. E.; Choi, M.; Lee, S.; Scott, M. M.; Elias, C. F.; Elmquist, J. K.
Segregation of acute leptin and insulin effects in distinct populations of arcuate proopiomelanocortin neurons.
The Journal of Neuroscience 30, 2472–2479 (2010)
Lam, B.; Cimino, I.; Polex-Wolf, J.; Nicole Kohnke, S.; Rimmington, D.; Iyemere, V.; Heeley, N.; Cossetti, C.; Schulte, R.; Saraiva, L. R.; Logan, D. W.; Blouet, C.; O'Rahilly, S.; Coll, A. P.; Yeo, G.
Heterogeneity of hypothalamic pro-opiomelanocortin-expressing neurons revealed by single-cell RNA sequencing.
Molecular Metabolism 6, 383–392 (2017)
 
Campbell, J. N.; Macosko, E. Z.; Fenselau, H.; Pers, T. H.; Lyubetskaya, A.; Tenen, D.; Goldman, M.; Verstegen, A. M.; Resch, J. M.; McCarroll, S. A.; Rosen, E. D.; Lowell, B. B.; Tsai, L. T.
A molecular census of arcuate hypothalamus and median eminence cell types.
Nature Neuroscience 20, 484–496 (2017)
 
Biglari, N.; Gaziano, I.; Schumacher, J.; Radermacher, J.; Paeger, L.; Klemm, P.; Chen, W.;
Corneliussen, S.; Wunderlich, C. M.; Sue, M., Vollmar, S; Klöckener, T.; Sotelo-Hitschfeld, T.; Abbasloo, A.;
Edenhofer, F.; Reimann, F.; Gribble, F. M.; Fenselau, H.; Kloppenburg, P.; Wunderlich, F. T.; Brüning, J. C.
 
Functionally distinct POMC-expressing neuron subpopulations in hypothalamus revealed by intersectional targeting.
Nature Neuroscience 24, 913–929 (2021)
 

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