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Prof. Dr. Dr. h. c. Stefan H.E. Kaufmann
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Stefan H.E. Kaufmann
Wächst die Seuchengefahr? Globale Epidemien und Armut: Strategien zur Seucheneindämmung in einer vernetzten Welt.

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Europäisches Parlament beschließt höchste Priorität für Tuberkulose-Forschung

Steigende Zahlen von Tuberkulose-Erkrankungen, immer mehr multiresistente Erregerstämme sowie fehlende neue Impfstoffe und Medikamente – das Ziel mancher Wissenschaftler, die Tuberkulose bis 2050 auszurotten, erscheint angesichts der aktuellen Situation äußerst ehrgeizig. [mehr]

Infektionsbiologie . Medizin

Neue Waffen gegen Tuberkulose

Besonders arme Länder benötigen Grundlagenforschung für ihre Gesundheitsversorgung

23. März 2011

Infektionskrankheiten wurden schon häufig als besiegt eingestuft - jedes Mal wurde diese Hoffnung jedoch widerlegt. Ein Beispiel ist die Tuberkulose (Tbc), unter der die Menschen seit Urzeiten leiden und die derzeit wieder auf dem Vormarsch ist. Krankheitserreger können wir nicht von der Erde verbannen; vielmehr werden unsere Interventionsmaßnahmen durch die Evolution der Erreger immer stumpfer. Bei der Tbc greifen wir heute noch auf Nachweismethoden, Impfstoffe und Medikamente zurück, die vor Jahrzehnten entwickelt wurden. Weil die Tbc heute in erster Linie in armen Ländern wütet, wurden Forschung und Entwicklung für neue Behandlungsmethoden lange Zeit sträflich vernachlässigt. Erst mit der Einsicht, dass die reichen Länder auch für Krankheiten, die mit Armut assoziiert sind, Verantwortung tragen und dass diese Krankheiten in einer globalisierten Welt letztlich auch uns bedrohen, kommen Forschung und Entwicklung auf dem Gebiet der Tbc langsam wieder in Gang. Allmählich setzt sich die Erkenntnis durch, dass diese Herausforderungen am besten durch Partnerschaften zwischen Forschungslabors der öffentlichen Hand und Entwicklungsabteilungen der Industrie gemeistert werden können. Von Erfolg gekrönt kann dies aber nur werden, wenn kreative Anreize geschaffen werden, die es ermöglichen, dass innovative Ergebnisse der Grundlagenforschung in den reichen Ländern zu Medikamenten heranreifen, die den Menschen in den armen Ländern helfen.

Text: Stefan H. E. Kaufmann

Irgendwann vor zehn bis zwanzigtausend Jahren wachte ein Mensch schweißgebadet unter Hustenanfällen auf, die in den darauf folgenden Tagen immer heftiger wurden. Der Kranke begann Blut zu spucken, nahm immer weniger Nahrung zu sich und verstarb bald darauf an Auszehrung. Zum ersten Mal war ein Mensch an Tbc erkrankt.

Tbc ist eine uralte Infektionskrankheit, die hunderte von Millionen Menschenleben auf dem Gewissen hat und bis heute zu den größten Gesundheitsbedrohungen der Menschheit zählt. Erste Hinweise auf Tbc finden sich in Knochenfunden aus dem Neolithikum ca. 5000 v. Chr. Erste echte Beschreibungen sind in 6000 Jahre alter Literatur Chinas und in 4000 Jahre alten religiösen Schriften Indiens nachzulesen. Auch die Bibel verweist mehrfach auf die Tbc. Mit modernsten gentechnologischen Methoden konnte in 4000 Jahre alten ägyptischen Mumien der Erreger der Tbc nachgewiesen werden.

Die Krankheit tritt in zwei völlig unterschiedlichen Formen auf. Einmal als Phthisis, die als Schwindsucht einen eher vergeistigten Eindruck weckt, der in der Romantik schon fast verherrlicht wurde. Bis heute ist dies die häufigste Form der Tbc. Zum anderen als Skrofulose, bei der die Befallenen unter Geschwüren leiden und daher auf ihre Umgebung abstoßend wirken. Dieses Krankheitsbild ist heute fast vollständig verschwunden.

Ein Blick in die Vergangenheit

Ein Schüler des griechischen Philosophen und Arztes Hippokrates (460 – 370 v. Chr.) schrieb im dritten Buch des „Corpus Hippocraticum“: „... die wichtigste und bedrohlichste Erkrankung, die die meisten von uns tötet, ist Phthisis. ...“ In den Kapiteln über die heiligen Krankheiten im „Corpus Hippocraticum“ vermutete ein anderer Autor dieser Schule die Vererbbarkeit der Tbc, wenn er feststellte, dass die Kinder von Eltern, die unter Phthisis leiden, auch mit dieser geboren werden. Die Übertragbarkeit der Krankheit wurde bereits von Aristoteles (384-322 v. Chr.) bemerkt.

Girolamo Fracastoro (1478-1553), der herausragende Politiker, Philosoph und Arzt der Renaissance, beschreibt schon sehr genau die Tbc und ihre Übertragung: „Es kann geschehen, dass jemand vollständig gesund ist, trotzdem durch den gewohnten Umgang und das Zusammenleben mit einem Schwindsüchtigen oder durch einen Zunder (hier: abgelegte Kleidung) diese Krankheit sich zuziehen konnte.“ Genauso wichtig aber fand Fracastoro erbliche Faktoren: „Es ist schon erstaunlich festzustellen, wie in einer Familie alle Mitglieder bis in das fünfte und sechste Glied an ähnlichen Symptomen der Schwindsucht leiden und häufig im selben Alter versterben.“ Wie recht er doch hatte, der große Medicus; zwar wird die Tbc durch Erreger übertragen, das Risiko zu erkranken wird jedoch durch die Genetik des Wirts mitbestimmt.

Als Robert Koch (1843 - 1910) 1882 in Berlin den Erreger der Tbc erstmals beschrieb und damit das goldene Zeitalter der medizinischen Mikrobiologie einläutete, hatte er anfangs mit großen Widerständen zu kämpfen. Insbesondere der einflussreiche Pathologe Rudolf Virchow ließ sich nur schwer von seiner Meinung abbringen, dass die Tbc eine krebsartige Erkrankung darstelle. Die Beweise Kochs waren jedoch schlagend. Mit Hilfe aufwändiger Färbemethoden und der Mikrophotographie konnte er den Erreger regelmäßig im infizierten Gewebe nachweisen; auf den von ihm eigens entwickelten festen Kulturmedien gelang ihm die Anzucht der Erreger, mit denen er im Tiermodell die Krankheit wieder hervorrufen konnte.

Mit seiner epochalen Entdeckung begründete Koch die Ära der Tbc-Forschung, die die mikrobiologische Diagnostik, Prävention und Therapie der Tbc ermöglichte. Diese Forschungsrichtung wurde von den politischen Führungen Europas des späten 19. Jahrhunderts stark gefördert, war doch die Tbc Ursache Nummer eins für die hohen Sterberaten in den schnell wachsenden Großstädten besonders unter der arbeitenden Bevölkerung: Knapp 50% der Todesfälle der 25 bis 40-Jährigen gingen auf das Konto der Schwindsucht.

Die von Koch beschriebene Anzucht und Färbung wurden daher rasch in ein diagnostisches Nachweisverfahren umgesetzt. Kochs Versuch einer Impfung gegen Tbc endete dagegen in einem Desaster. Knapp 20 Jahre später versuchten zwei französische Wissenschaftler – Albert Calmette (1863 – 1933) und Camille Guérin (1872 – 1961) – einen neuen Anlauf. Sie schwächten den Erreger der Rinder-Tbc in mühsamen, mehr als zehn Jahre dauernden Kulturversuchen ab. Schließlich hatten sie 1921 einen vollständig attenuierten Impfstamm gewonnen, der in den folgenden Jahren Zehntausenden von Neugeborenen verabreicht wurde, die in Familien mit Tbc-Kranken zur Welt kamen. Trotz des hohen Risikos an Kleinkind-Tbc zu erkranken, brach bei den geimpften Babys nur selten die Krankheit aus. Der Impfstoff hatte seine Wirksamkeit bewiesen.

Heute ist der BCG-Impfstoff mit vier Milliarden verabreichten Dosen der weltweit am häufigsten eingesetzte Impfstoff überhaupt. Das erste Chemotherapeutikum gegen Tbc entwickelte 1944 der US-Amerikaner Salman A. Waksman (1888 – 1973). Bald folgten weitere Tuberkulotika und Anfang der 1960er Jahre hatte das Arsenal von Medikamenten gegen Tbc eine beachtliche Größe erreicht. Die Gefahr schien gebannt.

Die Lage heute: Ergebnis verpasster Gelegenheiten

In der zweiten Hälfte des letzten Jahrhunderts galt die Tbc wie auch andere Infektionskrankheiten als besiegt. Dies stellte sich bald als gefährliche Fehleinschätzung heraus. Noch immer werden ein Viertel aller Todesfälle durch übertragbare Krankheiten verursacht. Die unrühmliche Liste der todbringenden Seuchen wird von drei Infektionskrankheiten angeführt, die in erster Linie in armen Ländern wüten und zusammen jährlich rund 5 Millionen Menschenleben auf dem Gewissen haben: AIDS (Acquired Immuno Deficiency Syndrome), Tbc und Malaria.

Tuberkulose-Impfung in Afrika. Bild vergrößern
Tuberkulose-Impfung in Afrika.

1993 sah sich die Weltgesundheitsbehörde WHO gezwungen, die Tbc als globale Bedrohung auszurufen. Seitdem sind etwa 100 Millionen Menschen neu an Tbc erkrankt, von denen rund 30 Millionen Menschen starben. Dabei erkranken nur die wenigsten Menschen, die sich angesteckt haben. Geschätzte zwei Milliarden Menschen – knapp ein Drittel der Weltbevölkerung – ist derzeit mit dem Tuberkelbazillus infiziert. Bei den weitaus meisten Personen kann die körpereigene Abwehr den Keim in Schach halten, ohne ihn allerdings abzutöten. Kommt es zu einer Schwächung der Immunität, bricht die Krankheit aus – häufig erst Jahre nach der Ansteckung.

Wichtigster Auslöser für eine Schwächung der körpereigenen Abwehr ist heute das Humane Immundefizienz Virus (HIV). Fünfzehn Millionen Menschen sind bereits mit dem Tbc- und dem AIDS-Erreger doppel-infiziert. Kein Wunder, dass in Afrika die Tbc die Haupttodesursache für Menschen mit HIV ist und dass HIV wiederum zur treibenden Kraft der Tbc-Ausbreitung in Afrika wurde. Weltweit sterben mehr als 250.000 Menschen jährlich, weil sie zugleich mit den Erregern von AIDS und Tbc infiziert sind.

Ebenso bedrohlich ist die Zunahme an multiresistenten Tbc-Fällen, die mit den besten verfügbaren Medikamenten nicht mehr behandelbar sind. 50 Millionen Menschen sind bereits mit multiresistenten Tuberkelbazillen infiziert, von denen 500.000 jährlich erkranken. Am bedrohlichsten ist jedoch die so genannte extensiv-resistente Tbc, die bereits in 50 Ländern aufgetreten ist. Für diese Krankheit gibt es praktisch keine Behandlungsmöglichkeiten, da der Erreger gegen alle herkömmlichen Medikamente resistent ist.

Wie konnte es soweit kommen? Das Tbc-Fiasko von heute ist das Resultat verpasster Möglichkeiten der Vergangenheit. Noch immer wird etwa in den Entwicklungsländern die von Robert Koch vor über 125 Jahren entwickelte Färbemethode zur Tbc-Diagnose eingesetzt. Bei der Hälfte aller Tbc-Patienten, besonders wenn sie mit HIV koinfiziert sind, versagt dieser Test jedoch. Der vor über 80 Jahren entwickelte BCG-Impfstoff schützt zwar Neugeborene vor der Kleinkind-Tbc, die häufigste Form der Krankheit, die Lungen-Tbc der Erwachsenen, kann der Impfstoff jedoch nicht verhindern.

Und: Seit dem erstmaligen Einsatz von Antibiotika zur Tbc-Behandlung vor einem halben Jahrhundert hatte der Erreger ausreichend Zeit, dagegen Resistenzen zu entwickeln. Den multi- und extensiv-resistenten Tbc-Fällen können die verfügbaren Medikamente wenig bzw. gar nichts entgegensetzen. Bei der Tbc bauen wir heute also auf den Forschungserfolgen des vorletzten und frühen letzten Jahrhunderts auf – und das genügt bei weitem nicht!

Wie konnte es zu solch eklatanten Versäumnissen kommen? Mit dem zunehmenden Lebensstandard der Menschen in Westeuropa und Nordamerika nahm dort das Risiko ab, an Tbc zu erkranken. Gewiss, mit der Einnahme von drei bis vier Medikamenten über sechs bis neun Monate ist die Behandlung der Tbc außerordentlich aufwändig und nicht frei von beträchtlichen Nebenwirkungen – aber sie hilft. Damit war der Tbc in Westeuropa und Nordamerika vermeintlich der Schrecken genommen. Auch in der Sowjetunion konnte die Tbc erfolgreich eingedämmt werden. In den Entwicklungsländern Südostasiens, Lateinamerikas und Afrikas schwelte die Bedrohung dagegen weitgehend unbeachtet weiter.

In den 1980er-Jahren änderten sich allerdings die Bedingungen dramatisch, und seit einem Vierteljahrhundert ist die Tbc wieder auf dem Vormarsch. Erstens brach in den Nachfolgestaaten der Sowjetunion die strenge Gesundheitsüberwachung weitgehend zusammen. Zunehmend wurde die Behandlung frühzeitig abgebrochen, und so der Entwicklung resistenter Erregerstämmen Tür und Tor geöffnet. Besonders die Arbeitslager und Gefängnisse in den Staaten der früheren Sowjetunion entwickelten sich zu Brutkästen für die Tuberkelbazillen. Unter den etwa eine Million Gefangenen leiden rund einhunderttausend Menschen an offener Tbc und das unter Zuständen, die für die Ausbreitung optimal sind.

Zweitens hat sich HIV seit seiner Entdeckung 1980 über den ganzen Globus ausgebreitet. Die durch die HIV-Infektion hervorgerufene Immunschwäche ermöglicht die Reaktivierung der ruhenden Tuberkelbazillen und somit den Ausbruch der Krankheit. Auch wenn die tödliche Liaison zwischen AIDS- und Tbc-Erreger in Afrika besonders dramatische Formen angenommen hat, hat HIV auch zum Wiederaufflackern der Tbc in Asien und den Nachfolgestaaten der Sowjetunion entscheidend beigetragen.

Fehlende Anreize für Neuentwicklungen trotz großem medizinischem Bedarf

Warum aber wurden in den letzten 30 Jahren keine neuen Medikamente entwickelt? Warum gibt es keinen wirksameren Impfstoff? Mit der Möglichkeit zur Behandlung der Tbc wuchs die falsche Gewissheit, das Problem sei unter Kontrolle. Auch wurden die verfügbaren Medikamente zu Niedrigpreisen angeboten, nachdem ihr Patentschutz abgelaufen war. Dies senkte zwar die Behandlungskosten deutlich, nahm aber auch der Pharmaindustrie jeglichen Anreiz zur Entwicklung neuer Produkte.

Für die Neuentwicklung von Medikamenten muss für die Pharmaindustrie nicht nur der medizinische Bedarf vorhanden sein, auch der finanzielle Anreiz muss stimmen. Bei der Tbc, die sich immer mehr zu einer Krankheit armer Länder entwickelte, stimmte dieses Verhältnis nicht mehr. Neue Medikamente waren nicht gefragt, da sie aufgrund ihres höheren Preises gegen die bereits vorhandenen Medikamente nicht konkurrenzfähig waren. Der Wunsch etwa nach einer deutlichen Verkürzung der Behandlungsdauer von sechs bis neun Monaten auf sechs bis neun Wochen reichte als Anreiz für Neuentwicklungen nicht aus. Mit der Zunahme an resistenten Tbc-Erregern entstand zwar ein immer größerer medizinischer Bedarf, der finanzielle Anreiz blieb allerdings aus. Auf diese Weise rutschte die Tbc in die Kategorie der vernachlässigten Krankheiten, bei denen sich Gewinnaussichten und dringender Bedarf diametral gegenüberstehen.

Allmählich kam die Tbc-Forschung zum Stillstand. Zu aufwändig waren die Versuchsbedingungen; zu gering waren die Aussichten auf Durchbrüche aufgrund der Komplexität der Krankheit; zu wenig glamourös war die Tbc selbst. Gegen Ende des letzten Jahrhunderts lagen die Forschungsausgaben weltweit gerade mal bei einigen Millionen Euro und stiegen zum Jahrhundertwechsel auf knappe 50 Millionen Euro an.

Erst mit Beginn des 21. Jahrhunderts änderte sich die Situation langsam aber sicher. Derzeit werden weltweit geschätzte 300 bis 400 Millionen Euro jährlich für die Tbc-Forschung ausgegeben. Der Aufwärtstrend beruht in erster Linie auf der Erkenntnis, dass Forschung einen wichtigen Beitrag zur Bekämpfung der großen Gesundheitsprobleme leisten kann, selbst wenn sie in armen und reichen Ländern ungleich auftreten.

Vertreten wird diese Ansicht besonders vehement von Bill und Melinda Gates, die heute mit ihrer Stiftung einen Großteil der Forschung zu Tbc unterstützen. Auch staatliche Förderinstrumente berücksichtigen Forschung über Tbc und andere vernachlässigte Krankheiten stärker als früher. In Europa geschieht dies in erster Linie über die Rahmenprogramme der EU. Allerdings liegt die Forschungsförderung für Tbc noch deutlich unter dem geschätzten Bedarf von jährlich ca. einer Milliarde Euro. So macht der weltweite Förderbetrag für die Tbc-Forschung lediglich ein Fünftel der AIDS-Forschungsgelder aus.

Mechanismen der Infektabwehr bei der Tbc

Wenn ein Patient mit offener Tbc hustet, sprüht er zahlreiche Mikrotröpfchen in die Umgebung, die wenige Tuberkelbazillen einschließen. Werden die Tröpfchen eingeatmet, gelangen sie in die tieferen Lungenbläschen, wo sie von Fresszellen der Lunge – den sogenannten Alveolar-Makrophagen – aufgenommen werden. Die Makrophagen wandern in das Lungengewebe, wo sich einige von ihnen ansiedeln und eine lockere Läsion bilden.

Andere erreichen die Lymphknoten, in denen sie eine Immunantwort stimulieren. Unter dem Einfluss der spezifischen Immunantwort entstehen am Ort der Erreger-Absiedlung strukturierte Granulome, in denen die Erreger eingemauert werden. Dies ist allerdings kein statischer Prozess, sondern eine dynamische Auseinandersetzung unterschiedlicher Immunzellen mit dem Erreger. Um die Immunattacke zu überstehen, stellen die Tbc-Erreger ihren Stoffwechsel fast vollständig ein. Sie verfallen in einen „Schlafzustand“, in dem sie schwer angreifbar sind, sich aber auch nicht mehr vermehren.

Solange das Gleichgewicht zwischen Immunabwehr und Tbc-Erreger austariert ist, bleibt die Infektion kontrolliert und der Krankheitsausbruch wird verhindert. Verändert sich dieses labile Gleichgewicht zu einem späteren Zeitpunkt zugunsten des Erregers, werden die Keime „aufgeweckt“ und vermehren sich – eine aktive Tbc bricht aus. Bei dem nun tobenden Kampf zwischen Immunabwehr und Erregern sterben viele Zellen ab – es entsteht eine käsige Masse, in der riesige Mengen an Tuberkelbazillen heranwachsen. Der Schutzwall bricht zusammen. Erreger werden über die Atemwege nach außen abgehustet und gelangen über den Blutkreislauf in andere Organe.

Die enorme Belastung von mehr als einer Billion (1012) Tbc-Bakterien in diesem Stadium der Krankheit ist auch Grund für die Notwendigkeit zur Behandlung mit mehreren Medikamenten. Bei einer angenommenen Mutationsrate von eins zu einer Million (1/106) ist die Wahrscheinlichkeit groß, dass sich unter einer Billion Bakterien spontan Keime entwickeln, die gegen ein Tuberkulotikum resistent sind. Bei Behandlung mit drei verschiedenen Medikamenten reduziert sich dagegen das Risiko auf einen in einer Trillion (1/1018) Keime, die gegen alle drei Medikamente resistent werden – praktisch ein Ding der Unmöglichkeit.

In der Lunge eines Patienten mit aktiver Tbc finden wir nebeneinander so genannte „verkäste Läsionen“ mit stoffwechselaktiven Tuberkelbazillen und so genannte „produktive Granulome“, in denen die Erreger weiterhin im Schlafzustand verbleiben. Durch die Therapie werden die stoffwechselaktiven Keime abgetötet, die ruhenden Keime dagegen nicht angegriffen. Nach Eliminierung der stoffwechselaktiven Keime wachen die schlafenden Tuberkelbazillen auf und der Kampf zwischen Immunabwehr und stoffwechselaktiven Erregern beginnt von neuem. Dieser Zyklus kann sich mehrfach wiederholen.

Es ist anzunehmen, dass der wiederholte Übergang vom Schlafzustand, in dem die Keime gegen Medikamente resistent sind, in den aktiven Wachzustand, in dem die Keime Schaden anrichten aber auch behandelbar sind, wesentlich für die lange Behandlungsdauer von 6 bis 9 Monaten verantwortlich ist. Neue Medikamente, die schlafende Tbc-Erreger abtöten, könnten daher die Behandlungsdauer deutlich verkürzen. In mehreren Laboratorien wird derzeit an solchen Medikamenten gearbeitet.

Impfstoffentwicklung gegen Tbc

Weltweit forschen derzeit mehrere Arbeitsgruppen intensiv über neue Impfstoffe gegen Tbc. Viel zu lange hatte man sich auf die Schutzwirkung des BCG-Impfstoffs verlassen, der zwar Kleinkinder schützt, die Lungen-Tbc des Erwachsenen jedoch nicht verhindert. BCG aktiviert wahrscheinlich Helfer-T-Zellen, die die Einmauerung der Erreger bewerkstelligen und somit die Aussaat der Tuberkelbazillen in den ersten Lebensjahren verhindern. Eine Abtötung der Bakterien gelingt allerdings nicht. Nach einigen Jahren lässt die Impfwirkung nach und die eingeschlossenen Bakterien können nun aufwachen und die so genannte Reaktivierungs-Tbc auslösen. Dies führt zur Lungen-Tbc in Erwachsenen, auch wenn sie mit BCG geimpft sind.

Auf den Kenntnissen der Immunologie aufbauend, soll nun eine Impfung entwickelt werden, die den Ausbruch der Erkrankung über einen langen Zeitraum hinweg verhindert, und auch gegen die Lungen-Tbc des Erwachsenen schützt. Generell werden zwei Strategien verfolgt. Die erste Strategie versucht im Prinzip den Schutz, der durch die derzeit verfügbare BCG-Impfung erreicht wird, durch einen zweiten Impfstoff zu verstärken.

Hierzu werden so genannte Booster-Vakzinen entwickelt, die aus immundominanten Antigenen bestehen. Um einen möglichst wirksamen Schutz hervorzurufen, müssen die Antigene zusammen mit Adjuvanzien (also Stoffen, die die Immunantwort verstärken) als sogenannte Spaltvakzine verabreicht werden, die gezielt die geeignete Immunantwort stimulieren. Diese Adjuvanzien täuschen dem Immunsystem eine Infektion mit dem entsprechenden Erregertyp vor, in diesem Fall mit Tuberkelbazillen. Derzeit befinden sich mehrere Impfstoffe dieser Art in klinischen Studien.

Der zweite Ansatz versucht, BCG durch einen wirkungsvolleren Lebendimpfstoff zu ersetzen, der über einen langen Zeitraum den Krankheitsausbruch verhindert. Am Max-Planck-Institut für Infektionsbiologie verfolgen wir diese Strategie. Aufbauend auf unsere Einblicke in die Immunantwort gegen Tbc haben wir einen rekombinanten BCG-Impfstoff konstruiert, der eine stärkere und länger anhaltende Immunantwort auslöst, also qualitativ und quantitativ besser als BCG ist. Zudem ist er sicherer als BCG. Der Impfstoff befindet sich derzeit in einer klinischen Studie der ersten Phase, in der seine Sicherheit für den Menschen überprüft wird.

Möglicherweise müssen in Zukunft die beiden Impftypen kombiniert werden: Auf eine erste Impfung mit einer verbesserten BCG-Alternative folgt ein Booster mit dem bestmöglichen Spaltvakzine-Kandidaten.

Die derzeit entwickelten Impfstoff-Kandidaten sollen den Krankheitsausbruch verhindern. Besser wäre ein Impfstoff, der die Infektion verhindert oder den Tbc-Erreger zügig nach seinem Eindringen in den Menschen abtötet. Diese Ansätze sind äußerst ehrgeizig und es bedarf weiterer Grundlagenforschung, um dieses Ziel zu erreichen. Wir versuchen unseren rekombinanten BCG-Impfstoffkandidaten weiter zu verbessern.

Erst einmal möchten wir seine Effektivität verstärken, indem wir in den Impfstoff Gene für wichtige Botenstoffe der schützenden Immunantwort einpflanzen und weiterhin Gene entfernen, mit denen der Impfstoff die körpereigene Immunantwort abschwächt. Zweitens versuchen wir den Impfstoff sicherer zu machen, indem wir seine Lebensdauer beschränken. Der Impfstoff soll im Menschen lediglich so lange überleben, bis eine wirksame Immunantwort aufgebaut ist, danach soll er rasch absterben. Ein Lebendimpfstoff mit begrenzter Lebensdauer wird besonders für die Impfung von HIV-positiven Neugeborenen gefordert, denn aufgrund ihres geschwächten Immunsystems stellen für sie Lebendimpfstoffe – also auch der eingesetzte BCG-Impfstoff – generell ein gewisses Risiko dar.

Schließlich wird die Impfung von latent infizierten Menschen angestrebt – immerhin ein Drittel der Weltbevölkerung. Augenmerk wird dabei in erster Linie auf Antigene gelegt, die der Tbc-Erreger während des Schlafzustands exprimiert. BCG selbst scheint im Gegensatz zum Tbc-Erreger nicht in einen Schlafzustand zu verfallen. Daher exprimiert der Impfstoff diese Antigene - wenn überhaupt - nur schwach. Wir bestücken derzeit unseren Impfstoffkandidaten mit Antigenen des Schlafzustands, so dass der Körper durch die hervorgerufene Immunantwort in die Lage versetzt wird, Tuberkelbazillen während der latenten Infektion im Gesunden anzugreifen.

Einige Impfstoffkandidaten stehen kurz vor der entscheidenden letzten klinischen Prüfung, in der die Schutzwirkung gegen eine natürliche Infektion mit Tuberkelbazillen getestet wird. Hierzu sind außerordentlich große Studienpopulationen nötig, die in Regionen mit hohem Tbc-Vorkommen leben. Solche Impfstudien nehmen mehrere Jahre in Anspruch. Noch länger müssen wir auf die Ergebnisse von Kombinationsimpfungen aus einer verbesserten BCG-Alternative und einer Booster-Vakzine warten. Wie klinische Studien mit Hilfe von Biomarkern verkürzt werden können, möchte ich im Folgenden diskutieren.

Auf der Suche nach Biomarkern

Generell gesprochen sind Biomarker verlässliche Indikatoren eines physiologischen oder pathologischen Prozesses oder einer Antwort auf eine medizinische Intervention. Für die Tbc werden dringend Biomarker benötigt, die:

  • eine aktive Tbc verlässlich und möglichst früh diagnostizieren;
  • voraussagen, ob eine Infektion mit dem Tuberkelbazillus latent bleibt oder später in eine offene Tbc umschlägt (in anderen Worten prognostische Biomarker, die das Risiko einer Erkrankung voraussagen können);
  • den Ausgang einer Intervention (also einer Impfung oder einer Behandlung mit einem Tuberkulotikum) voraussagen, also Erfolg oder Fehlschlag anzeigen.

Unsere Überlegungen zur Identifizierung von Biomarkern gingen von der Tatsache aus, dass die meisten Infizierten den Tbc-Erreger Zeit ihres Lebens erfolgreich kontrollieren, während in einer kleinen Gruppe die Tbc innerhalb von wenigen Jahren ausbricht. Wir gingen mit anderen Worten davon aus, dass die körpereigene Immunantwort über Mechanismen verfügt, die den Tuberkelbazillus effektiv in Schach hält. Sollte dies zutreffen, dann sollten wir in der Lage sein, Biomarker des Schutzes gegen Tbc zu definieren und diese für die oben genannten Zwecke zu nutzen.

Hierzu wurden an sieben klinischen Zentren in Afrika langjährige Studien mit Haushaltskontakten von Personen, die neu mit offener Tbc diagnostiziert wurden, aufgenommen. Die Haushaltskontakte werden über zwei Jahre verfolgt, um festzustellen, wer innerhalb dieses Zeitraums an Tbc neu erkrankt und wer gesund bleibt. Wir gehen davon aus, dass mehr als 90% der Haushaltskontakte gesund bleiben, während 5 bis 10% an Tbc erkranken. Alle sechs Monate wird den Studienteilnehmern Blut entnommen, das auf unterschiedliche Marker hin untersucht wird. Retrospektiv sollen dann die Biomarker identifiziert werden, die eine Unterscheidung der beiden Gruppen erlauben. Wir glauben nicht, dass ein einzelner Biomarker ausreichen wird, sondern gehen vielmehr davon aus, dass eine maßgeschneiderte Biosignatur aus unterschiedlichen Biomarkern den Schlüssel zur Lösung bietet.

Welche Parameter erfassen wir? Als erstes untersuchen wir die spezifische T-Zellantwort auf Antigene, die der Tbc-Erreger während des Schlaf- bzw. Wachzustands bevorzugt exprimiert. Unter über achtzig unterschiedlichen Antigenen wurden zwanzig ausgewählt. Die Immunantwort wird über die Messung von zwanzig unterschiedlichen Zytokinen, die die T-Zellen nach antigenspezifischer Reizung sezernieren, ermittelt. Zytokine sind lösliche Botenstoffe, die die Immunantwort koordinieren Als zweites werden globale Genexpressionsprofile der Blutzellen ermittelt. Hierbei wird festgestellt, welche Gene an- oder abgeschaltet sind, so gewinnen wir einen Überblick über die körpereigene Reaktion auf den Tbc-Erreger.

In Vorversuchen konnten wir zeigen, dass eine handvoll unterschiedlich exprimierter Gene des aus rund dreißigtausend Genen bestehenden Humangenoms für eine Unterscheidung zwischen latent infizierten Gesunden und Patienten mit aktiver Tbc ausreichen. Schließlich führen wir Metabolom-Studien durch, bei denen Hunderte von kleinen Molekülen im Blutserum analysiert werden. Dies gewährt uns biochemische Einblicke in die Vorgänge während der Erregerkontrolle und dem aktiven Krankheitsprozess. Auch das Metabolom ermöglicht eine verlässliche Unterscheidung zwischen latent infizierten Gesunden und Tbc-Patienten. Die Bestimmung von Biomarkern bei der Tbc ist ein dornenreicher Weg, den ich dennoch für sinnvoll halte. Hier sind meine Gründe:

  • Wie oben beschrieben, wurden mehrere klinische Studien mit Impfstoffkandidaten gegen Tbc aufgenommen. Ein Monitoring der Impfstudien mit Biomarkern sollte eine faktenbasierte Wahl der besten Impf-Kombination erlauben. Surrogat-Endpunkte, die verlässlich und frühzeitig das Risiko eines Tbc-Ausbruchs in der geimpften Population anzeigen, können Impfstudien deutlich abkürzen.
  • Ganz ähnlich kann das Monitoring mit Biomarkern klinische Studien mit neuen Medikamenten gegen Tbc beschleunigen.
  • Weltweit sind zwei Milliarden Menschen mit dem Tuberkelbazillus infiziert, von denen runde 10% mit dem Risiko leben, im Laufe ihres Lebens an offener Tbc zu erkranken. Wenn wir diese Risiko-Population identifizieren können, kann bei ihnen ein Tbc-Ausbruch durch prophylaktische Chemotherapie verhindert werden.

Für Grundlagenforscher im Gebiet der Tbc kommt ein weiterer Gewinn hinzu. Die globalen Genexpressions- und Metabolom-Analysen werden zwar häufig als hypothesenlos kritisiert. Sie generieren aber neue Hypothesen, die zur Aufklärung bislang unbekannter Mechanismen der Krankheitsentstehung führen können. Damit schließt sich der Kreis: Befunde der Grundlagenforschung eröffnen neue Wege zur Behandlung der Tbc, deren Wert in klinischen Studien ermittelt wird. Reziprok fließen Informationen aus den klinischen Studien zurück in die Grundlagenforschung, die zur Überprüfung neuer Hypothesen anregen.

Neue Partnerschaften im Kampf gegen eine alte Bedrohung

Der von uns entwickelte Impfstoffkandidat gegen Tbc wurde an die Vakzine Projekt Management GmbH lizenziert, die ihn derzeit mit großem Engagement durch die erste klinische Prüfung führt. Diese vom Bundesministerium für Bildung und Forschung unterstützte Organisation hat sich zum Ziel gesetzt, neue Impfstoffkandidaten aus der akademischen Forschung durch klinische Studien zu führen, so dass sie in der Pharmaindustrie ausreichend Interesse wecken.

Dies ist natürlich leichter gesagt als getan, da die Tbc in erster Linie ein Problem armer Länder bleibt. Für vernachlässigte Krankheiten müssen Anreize geschaffen werden, die die Weiterentwicklung von Medikamenten in kostenaufwendigen klinischen Studien attraktiv machen. Die Kosten hierfür liegen erfahrungsgemäß in der Größenordnung von 20 bis 50 Millionen Euro – selbst für die Pharmaindustrie kein Pappenstiel. Wenn man ein neues Medikament für Menschen, die unter Tbc leiden, zu einem erschwinglich Preis anbieten will, kann man keine hohe Rendite erwarten.

Neue Partnerschaften müssen geschmiedet werden, bei denen alle an einem Strang ziehen. Bereits jetzt gibt es zwischen Forschungslaboratorien der öffentlichen Hand und Entwicklungslaboratorien der Privatindustrie zahlreiche Verknüpfungen. Diese sogenannten „Public-Private Partnerships“ müssen durch Stiftungen sowie staatliche und zivilgesellschaftliche Organisationen gestärkt werden. Präzedenzfälle hierfür gibt es bereits. Der Globale Fonds zur Bekämpfung von AIDS, Tbc und Malaria und die Globale Allianz für Vakzinierung und Immunisierung sorgen dafür, dass Menschen in den armen Ländern die verfügbaren Impfstoffe und Medikamente gegen die wichtigsten Infektionskrankheiten erhalten. Dabei arbeiten Industriepartner, staatliche und zivilgesellschaftliche Organisationen sowie große Stiftungen eng zusammen. Empfänger sind zunehmend nicht mehr die Regierungen, sondern zivilgesellschaftliche Organisationen, die nach Bewilligung ihres Antrags durch Gutachtergremien für genau umschriebene Projekte gefördert werden.

Auch nach der Bewilligung hängt die weitere Förderung von der Erfüllung erfolgreicher Meilensteine ab. Nach solch einem Modell sollte ein Fonds für globale Gesundheitsforschung gegen vernachlässigte Krankheiten aufgebaut werden. Die Millennium-Entwicklungsziele bis zum Jahr 2015, die die Vereinten Nationen zu Beginn dieses Jahrhunderts proklamierten, haben in vier der acht gesteckten Ziele ansteckende Krankheiten oder damit zusammenhängende Gesundheitsprobleme ins Visier genommen: die Verringerung der Kindersterblichkeit, die Senkung der Müttersterblichkeit, die Verringerung der Bedrohung durch AIDS, Tbc, Malaria und andere schwere Krankheiten sowie der Zugang zu sauberem Wasser und zu Sanitäreinrichtungen.

Die beratende Kommission der Weltgesundheitsbehörde zu den Millennium-Entwicklungszielen hat sich dabei auch Gedanken um längerfristige Problemlösungen gemacht und die Einrichtung eines Fonds für globale Gesundheitsforschung ausdrücklich angeregt. Solch ein Fonds soll Förderprogramme entwickeln, die sowohl die zielgerichtete Grundlagenforschung unterstützen als auch Anreize zur Weiterentwicklung viel versprechender Strategien schaffen.

Kreative Anreize

Verschiedene Anreize bieten sich an, um Grundlagenforschung und Entwicklung zu fruchtbarer Zusammenarbeit zu motivieren. Am Anfang steht die gezielte Forschungsförderung, um das Thema für Grundlagenforscher attraktiver zu machen. Nach dem Motto „fördern und fordern“ sollte allerdings sehr früh geklärt werden, wie die Entdeckung in die Entwicklung eines Produkts übersetzt werden kann, das für die Menschen in armen Ländern erschwinglich ist.

Die „Bill und Melinda Gates“-Stiftung praktiziert bereits ein „Global Access Program“, bei dem Forschung und Entwicklung großzügig unterstützt werden, aber unter der Voraussetzung, dass das endgültige Medikament in Ländern der Armut zu einem erschwinglichen Preis angeboten wird. Für die Industrieländer ist dagegen ein höherer Preis gestattet. Bei solch einem Zwei-Preis-System kann der hohe Preis in Industrieländern zumindest teilweise die Verluste durch den niedrigen Preis in den Entwicklungsländern kompensieren. Auch kann bereits in einer frühen Entwicklungsphase die Abnahme des Medikaments nach seiner erfolgreichen Zulassung zu einem festgelegten Preis garantiert werden. Bei hunderten von Millionen Dosen kann sich auch ein kleiner Gewinn zu einer beträchtlichen Summe addieren.

Dieses Konzept wird heute vereinzelt unter dem Begriff „advanced market commitment“ erfolgreich umgesetzt. Eine interessante Möglichkeit wurde vor kurzem in den USA eingeführt. Wer ein Medikament für eine vernachlässigte Krankheit auf den Markt bringt, erhält einen Coupon, der es erlaubt, ein zweites Medikament im Schnellverfahren durch die amerikanische Zulassungsbehörde zu schleusen. Anstelle von etwa 18 Monaten kann das Medikament bereits nach 6 bis 12 Monaten zugelassen werden. Dabei soll nicht schlampiger oder großzügiger gearbeitet werden, sondern lediglich zügiger. Den Coupon muss die Firma nicht selbst nutzen, sie kann ihn auch meistbietend weiterverkaufen.

Bei einem Blockbuster-Medikament mit einer Milliarde Euro Umsatz kann sich ein Zeitgewinn von 6 bis 12 Monaten schnell zu einem finanziellen Gewinn von mehreren hundert Millionen Euro addieren. Ich glaube zwar, dass dieses System für Europa weniger geeignet ist. Es zeigt aber, dass hier noch viel Raum für kreative Ideen ist, insbesondere wenn sich Politik, Wirtschaft, Stiftungen und Zivilgesellschaft zusammentun. Eile ist allerdings geboten, denn um mit Gandhi zu sprechen: “Die Zukunft hängt davon ab, was wir in der Gegenwart tun”.

 
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