Haltlose Zellen

Ursache für schwerwiegende Erbkrankheit aufgedeckt

24. Februar 2009

Unablässig strömen weiße Blutkörperchen auf der Suche nach Krankheitserregern durch unsere Blutgefäße - um eine Immunreaktion auszulösen, müssen sie diese aber verlassen und in das infizierte Gewebe eindringen. Bei Patienten, die unter der Erbkrankheit LAD III (Leukozytenadhäsionsdefizienz III) leiden, ist ihnen dieser Weg versperrt. Die Ursache des Defekts haben nun Forscher des Max-Planck-Instituts für Biochemie gemeinsam mit Wissenschaftlern der LMU München und des Cancer Research UK London Research Instituts aufgeklärt: Damit sich Leukozyten an Blutgefäßwände anheften können, ist das Protein Kindlin-3 notwendig. Fehlt es, ist eine Auswanderung der Leukozyten ins Gewebe nicht möglich (Nature Medicine advanced online Publikationen, 22. Februar 2009).

Mit Kindlin-3 (oben) wandern normale Leukozyten (rot) aus den Blutgefäßen (grün) nach kurzer Zeit in das entzündete Gewebe ein (oben rechts). Ohne Kindlin-3 (unten) gelingt ihnen das nicht (unten rechts).

Weiße Blutkörperchen (Leukozyten) sind Zellen des Immunsystems, zu deren Aufgabe es gehört, Krankheitserreger abzuwehren. Die Nutzung der Blutgefäße als Transportweg ermöglicht ihnen einerseits, größere Bereiche des Körpers schnell nach Krankheitserregern abzusuchen. Andererseits stehen sie dadurch vor einem prinzipiellen Problem: Infektionen entstehen meistens nicht in den Blutgefäßen, sondern in den umliegenden Geweben. Sie müssen also die Blutgefäße an der richtigen Stelle verlassen, um die Krankheitserreger zu bekämpfen. Auf der Suche nach Anzeichen für Infektionen rollen die Leukozyten an den Zellen der Gefäßwand (Endothelzellen) entlang und nehmen mit diesen zunächst nur losen Kontakt auf. Werden sie durch Signalstoffe auf den Endothelzellen alarmiert, docken sie fest an und quetschen sich anschließend ins umliegende Gewebe durch.

Eine wesentliche Rolle spielen dabei sogenannte Integrine, eine Familie von Proteinen, die auf der Oberfläche von nahezu allen Zellen vorkommt. Ein Team von Wissenschaftlern der Abteilung "Molekulare Medizin" unter der Leitung von Reinhard Fässler am Max-Planck-Institut für Biochemie in Martinsried untersucht seit einiger Zeit diese Proteine. Damit Leukozyten aus den Blutgefäßen ins Gewebe einwandern können, müssen sie an der Gefäßwand "den Anker werfen" und zum Stillstand kommen. Dabei werden die Integrine als "Ankermoleküle" aktiviert. Funktioniert das Anheften an die Gefäßwand nicht, werden die Zellen vom Blutstrom weitergezogen. "Für die korrekte Funktion von Leukozyten und Blutplättchen ist die Integrin-Aktivierung ein zentraler Vorgang", erklärt Max-Planck-Forscher Markus Moser.

Schwere Infektionen und die Neigung zu Blutungen sind typische Symptome der seltenen, rezessiv vererbten Krankheit LAD III (Leukozytenadhäsionsdefizienz III). LAD III wird durch eine Genmutation verursacht, aufgrund derer die Leukozyten nicht an die Gefäßwand andocken können. Zwar sind die Integrine auf der Leukozytenoberfläche von LAD III Patienten vorhanden, aber sie können nicht aktiviert werden. Welcher Gendefekt für diesen Fehler verantwortlich ist, war bisher völlig unklar. Die Max-Planck-Forscher beschäftigen sich mit Proteinen, die die Aktivierung von Integrinen regulieren. Besonders interessant ist dabei das Protein Kindlin-3, das direkt an Integrine bindet.

In Zusammenarbeit mit Wissenschaftlern der Ludwig-Maximilans-Universität München (LMU) und des Cancer Research UK London Research Instituts konnten sie nun belegen, dass Kindlin-3 für die Integrin-Aktivierung tatsächlich von zentraler Bedeutung ist: Verhinderten Moser und seine Mitarbeiter die Bildung von Kindlin-3 bei Mäusen, konnten sich die Leukozyten nicht mehr an die Zellwand anheften um in entzündetes Gewebe einzuwandern und die Mäuse zeigten zudem vermehrt Blutungen. "Unsere Ergebnisse an den Kindlin-3 Mäusen haben den entscheidenden Hinweis darauf gegeben, dass Mutationen im Kindlin-3 Gen für die Erbkrankheit verantwortlich sein müssen", erklärt Moser. Das gilt auch für den Menschen: Wissenschaftler des Cancer Research UK London Research Instituts zeigten, dass alle LAD III Patienten Mutationen im Kindlin-3-Gen tragen. In Zusammenarbeit mit Moser und dem Doktoranden Siegfried Ussar bewiesen die britischen Forscher, dass die Zellen der Patienten kein Kindlin-3 bildeten und der Leukozyten-Adhäsionsdefekt durch Einschleusen eines normalen Kindlin-3-Gens repariert werden kann.

Zur Redakteursansicht