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Komplexe Lebewesen brauchen für die Entwicklung aus einer einzelnen Eizelle sowohl Zellteilung als auch Zellspezifizierung, um die Organe und die Strukturen des erwachsenen Körpers zu bilden. Damit solche Entwicklungsprogramme vollständig ablaufen können, müssen die Zellen in der Lage sein, Anweisungen von evolutionär konservierten Signalübertragungswegen zu empfangen und korrekt zu interpretieren. Einer dieser Wege, die JAK/STAT-Signalübertragung, ist Gegenstand der Forschung im Labor von Martin Zeidler, MPI für biophysikalische Chemie, Göttingen. Der JAK/STAT-Signalübertragungsweg spielt eine wichtige Rolle während der Embryonalentwicklung, bei der Entwicklung von Blutzellen und der Funktion des Immunsystems. Eine Fehlaktivierung der JAK/STAT-Signaltransduktion kann beim Menschen zu Leukämien oder Lymphomen führen. Ein besseres Verständnis dieses Übertragungsweges und der Mechanismen, die seine Aktivität kontrollieren, ist deshalb möglicherweise bedeutsam für die Medizin. Das Team um Martin Zeidler macht sich die evolutionäre Konservierung der verschiedenen Signalübertragungswege zunutze und untersucht die Regulatoren der JAK/STAT-Signalübertragung bei der Taufliege Drosophila melanogaster. Mit den verfügbaren genetischen und molekularen Methoden der Drosophila-Forschung haben die Wissenschaftler in verschiedenen Rasterfahndungen, so genannten „Screens“, Gene von wesentlicher Bedeutung für diesen Übertragungsweg identifiziert. Einige dieser Moleküle haben sie genauer während der normalen Entwicklung der Taufliege untersucht und dabei das Verständnis dieses wichtigen Signalübertragungsweges verbessert. Möglicherweise können so in der Zukunft durch Fehlaktivierungen hervorgerufene Erkrankungen besser diagnostiziert und behandelt werden.

Ein kleiner Teil der Bauchspeicheldrüse (Pankreas) ist zuständig für die Ausschüttung von Hormonen, zum Beispiel Insulin, zur Regulation des Blutzuckerspiegels. Mithilfe der Maus als Tiermodell wollen Wissenschaftler am MPI für biophysikalische Chemie in Göttingen Faktoren identifizieren, die die Prägung dieser verschiedenen Hormon-produzierenden Zellen steuern. Zwei Kontrollgene, Arx und Pax4, sind maßgeblich für die koordinierte Reifung dieser Zellen verantwortlich.

Untersucht wird die Regulation der Substratspezifität im Ubiquitin-Proteasom-System. Der Forschungsschwerpunkt liegt dabei auf zwei modular aufgebauten Proteinkomplexen: der CBC^VHL Ubiquitin-Ligase mit dem von-Hippel-Lindau Tumorsuppressor-Protein als substratbindender Untereinheit und der Chaperon-ähnlichen AAA ATPase Cdc48 mit den Kofaktoren der UBX-Proteinfamilie. UBX-Proteine binden an Cdc48 und regulieren so die Spezifität der Cdc48-Aktivität in verschiedenen zellulären Prozessen. UBX-Proteine mit einer Ubiquitin-bindenden UBA-Domäne rekrutieren ubiquitylierte Substrate, die durch Cdc48 der proteasomalen Degradation zugeführt werden. Ein solches UBA/UBX-Protein, Ubx2 genannt, spielt eine zentrale Rolle in der Endoplasmatischen Retikulum (ER) assoziierten Proteindegradation (ERAD). Biochemische Untersuchungen von Tumor-assoziierten Mutanten des von-Hippel-Lindau Tumorsuppressor-Proteins erlauben neue Einblicke in die Genotyp/Phänotyp-Beziehungen der von-Hippel-Lindau´schen Erbkrankheit. So korreliert der Grad der funktionellen Defekte auf molekularer Ebene mit dem Risiko der Patienten, Nierenzellkarzinome zu entwickeln.

Das koordinierte Wachstum, die Differenzierung spezialisierter Gewebetypen und die Bildung von Organen während der Entwicklung höherer Eukaryoten erfordern präzise regulierte Kommunikationsmechanismen zwischen den verschiedenen Zelltypen eines Organismus. Gleichermaßen ist die Aufrechterhaltung aller Lebensvorgänge ausgewachsener Organismen von diesem zellulären Kommunikationssystem abhängig. Fehlfunktionen dieses Systems aufgrund äußerer Einflüsse oder genetischer Defekte sind die Ursache einer Vielzahl pathologischer Phänomene wie z.B. Krebs, Diabetes oder neurodegenerativer Syndrome. Die Forschungsaktivitäten der Abteilung Molekularbiologie konzentrieren sich auf diese zentralen biologischen und pathophysiologischen Prozesse, wobei der Schwerpunkt auf der Aufklärung gesunder Signalmechanismen liegt. Gleichzeitig wird die Degeneration dieser Signalwege in der Pathogenese, vor allem beim Krebs, untersucht.

Das langfristige Ziel unserer Forschung ist zu verstehen, wie sich soziale Systeme wechselnden Umweltbedingungen anpassen. Erst durch umfangreiche Kenntnisse über die den Anpassungen zugrunde liegenden Mutationen, die durch sie verursachten phänotypischen Effekte und schließlich derjenigen Umweltbedingungen, unter denen sie sich vorteilhaft auf die Selektion auswirken, ist ein tief greifendes Verständnis des Adaptionsprozesses möglich. Um dieses Ziel zu erreichen, führen wir an Myxococcus xanthus sowohl Evolutions-Experimente und Studien im Labor als auch hoch auflösende Analysen über phäno- und genotypische Variationen zwischen Wild-Isolaten durch. Im Folgenden werden einige unserer aktuellen Studien über im Evolutions-Experiment entstandene Genotypen vorgestellt.