Institute und Experten

Untersucht wird die Regulation der Substratspezifität im Ubiquitin-Proteasom-System. Der Forschungsschwerpunkt liegt dabei auf zwei modular aufgebauten Proteinkomplexen: der CBC^VHL Ubiquitin-Ligase mit dem von-Hippel-Lindau Tumorsuppressor-Protein als substratbindender Untereinheit und der Chaperon-ähnlichen AAA ATPase Cdc48 mit den Kofaktoren der UBX-Proteinfamilie. UBX-Proteine binden an Cdc48 und regulieren so die Spezifität der Cdc48-Aktivität in verschiedenen zellulären Prozessen. UBX-Proteine mit einer Ubiquitin-bindenden UBA-Domäne rekrutieren ubiquitylierte Substrate, die durch Cdc48 der proteasomalen Degradation zugeführt werden. Ein solches UBA/UBX-Protein, Ubx2 genannt, spielt eine zentrale Rolle in der Endoplasmatischen Retikulum (ER) assoziierten Proteindegradation (ERAD). Biochemische Untersuchungen von Tumor-assoziierten Mutanten des von-Hippel-Lindau Tumorsuppressor-Proteins erlauben neue Einblicke in die Genotyp/Phänotyp-Beziehungen der von-Hippel-Lindau´schen Erbkrankheit. So korreliert der Grad der funktionellen Defekte auf molekularer Ebene mit dem Risiko der Patienten, Nierenzellkarzinome zu entwickeln.

Das koordinierte Wachstum, die Differenzierung spezialisierter Gewebetypen und die Bildung von Organen während der Entwicklung höherer Eukaryoten erfordern präzise regulierte Kommunikationsmechanismen zwischen den verschiedenen Zelltypen eines Organismus. Gleichermaßen ist die Aufrechterhaltung aller Lebensvorgänge ausgewachsener Organismen von diesem zellulären Kommunikationssystem abhängig. Fehlfunktionen dieses Systems aufgrund äußerer Einflüsse oder genetischer Defekte sind die Ursache einer Vielzahl pathologischer Phänomene wie z.B. Krebs, Diabetes oder neurodegenerativer Syndrome. Die Forschungsaktivitäten der Abteilung Molekularbiologie konzentrieren sich auf diese zentralen biologischen und pathophysiologischen Prozesse, wobei der Schwerpunkt auf der Aufklärung gesunder Signalmechanismen liegt. Gleichzeitig wird die Degeneration dieser Signalwege in der Pathogenese, vor allem beim Krebs, untersucht.

Körperzellen können durch Fusion mit embryonalen Stammzellen zu einem pluripotenten Phänotyp umprogrammiert werden, das heißt sie erhalten die Fähigkeit, alle Zelltypen eines Organismus bilden zu können. Die Faktoren, die dies vermitteln, scheinen mit dem Zellkern der pluripotenten embryonalen Stammzellen assoziiert zu sein und können sowohl neurale Vorläuferzellen als auch vollständig differenzierte Kumuluszellen (Hüllzellen der Eizelle) auf ein pluripotentes Stadium zurücksetzen. Die so umprogrammierten Zellen zeigen zwar ein normales Differenzierungspotenzial, besitzen aber einen doppelten Chromosomensatz. Dies ist Grundlage weiterer Fragestellungen der gegenwärtigen Projekte der Abteilung Zell- und Entwicklungsbiologie am MPI für molekulare Biomedizin in Münster.

Das langfristige Ziel unserer Forschung ist zu verstehen, wie sich soziale Systeme wechselnden Umweltbedingungen anpassen. Erst durch umfangreiche Kenntnisse über die den Anpassungen zugrunde liegenden Mutationen, die durch sie verursachten phänotypischen Effekte und schließlich derjenigen Umweltbedingungen, unter denen sie sich vorteilhaft auf die Selektion auswirken, ist ein tief greifendes Verständnis des Adaptionsprozesses möglich. Um dieses Ziel zu erreichen, führen wir an Myxococcus xanthus sowohl Evolutions-Experimente und Studien im Labor als auch hoch auflösende Analysen über phäno- und genotypische Variationen zwischen Wild-Isolaten durch. Im Folgenden werden einige unserer aktuellen Studien über im Evolutions-Experiment entstandene Genotypen vorgestellt.

Die Wanderung einer Zelle im Organismus ist ein komplizierter Prozess, der von einer genau gesteuerten Aktivität des Zytoskeletts in unterschiedlichen Regionen der Zelle bewirkt wird. Zellwanderungen sind bei der Wirbeltier-Entwicklung von fundamentaler Bedeutung, da die dreidimensionale Struktur vieler Organe durch gemeinsame Migration vieler Zelltypen gebildet wird. Solche Wanderungsprozesse spielen beim Aufbau des Nervensystems und der Blutgefäße eine große Rolle. Die gemeinsamen Wanderungen von vielen Zellen unterschiedlicher Herkunft müssen sehr genau koordiniert sein, damit jede einzelne Zelle an den richtigen Ort gelangt – es ist aber noch sehr wenig darüber bekannt, wie ein Embryo diese logistische Meisterleistung vollbringt. Embryonen des Zebrafisches Danio rerio haben viele Eigenschaften, die sie zu einem idealen Modellorganismus machen, um dieses dynamische Zellverhalten in vivo zu untersuchen: Die Embryonal-Entwicklung verläuft außerhalb des Mutterleibs und sie läuft sehr schnell ab, denn schon innerhalb von 24 Stunden nach der Befruchtung sind die meisten Organsysteme angelegt. Fischembryonen sind außerdem vollkommen durchsichtig - dies erlaubt, sie mithilfe von hochauflösenden Zeitraffer-Filmen im lebenden Zustand zu beobachten und zu untersuchen.