Forschungsbericht 2014 - Max-Planck-Institut für Biologie des Alterns

Hormon-Rezeptoren gegen das Altern

Autoren
Heestand, Bree N.; Shen, Yidong; Liu, Wei; Magner, Daniel B.; Storm, Nadia; Meharg, Caroline; Habermann, Bianca; Wollam, Joshua; Hoppe, Caroline; Li, Dongling; Latza, Christian; Rottiers, Veerle; Hutter, Harald; Winnen, Brit; Antebi, Adam
Abteilungen
Molekulare Genetik des Alterns
Zusammenfassung
Weniger Kalorien durch die Nahrung aufzunehmen verlängert die Lebenserwartung vieler Arten. Doch warum eine Diät beispielsweise Fruchtfliegen und Fadenwürmer länger leben lässt, war bislang weitestgehend unbekannt. Forscher des Instituts haben entdeckt, dass bei Fadenwürmern kernständige Rezeptorproteine für den Zusammenhang zwischen Ernährung und Lebenserwartung verantwortlich sind. Möglicherweise regulieren verwandte Rezeptoren auch die Lebenserwartung beim Menschen.

Caenorhabditis elegans: Ein idealer Modellorganismus für Altersstudien

Der Fadenwurm Caenorhabditis elegans lebt nicht lange - nach 20 Tagen ist meistens schon Schluss. Für Wissenschaftler macht ihn das zu einem idealen Forschungsobjekt, denn sie können so innerhalb kurzer Zeit den kompletten Lebenszyklus des Wurms untersuchen (Abb. 1). Zudem ist das Erbgut des aus weniger als tausend Zellen aufgebauten Organismus komplett analysiert und viele der Wurm-Gene kommen in ähnlicher Form auch beim Menschen vor. Die Forscher am Max-Planck-Institut für Biologie des Alterns wollen deshalb mithilfe von Caenorhabditis elegans herausfinden, wie Hormone das Altern steuern. Sie interessieren sich dabei besonders für die Hormon-Rezeptoren im Zellkern, die die Aktivität von Stoffwechsel-Genen regulieren.

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Abb. 1: Der Lebenszyklus von Caenorhabditis elegans. Unter günstigen Bedingungen durchläuft der Fadenwurm verschiedene Entwicklungsstadien und schreitet schnell (in 3 bis 5 Tagen) vom Embryonenstadium über vier Larvenstadien (L1 - L4) bis zum erwachsenen Wurm (optimale Umgebungstemperatur: 15 - 20 °C). Erwachsene Würmer leben dann noch 2 bis 3 Wochen.

Eine verringerte Kalorienzufuhr kann lebensverlängernd wirken

Eine Verringerung der Kalorienaufnahme hat direkte Auswirkungen auf unsere Langlebigkeit. In der Fachliteratur wird dies „diätische Beschränkung“ oder „diätische Kalorienrestriktion“ genannt (hier kurz „Diät“). Eine Diät kann die Gesundheit und Lebenserwartung verschiedener Organismen beeinflussen und die Lebensdauer von Würmern, Fliegen und Nagetieren erhöhen. Zu einer Mangelernährung sollte die verringerte Kalorienzufuhr aber nicht führen. Die zugrundeliegenden Mechanismen sind jedoch immer noch nicht genau verstanden. Wissenschaftliche Belege zeigen, dass beim Menschen eine Diät die Körpertemperatur, den Insulinspiegel und das Körperfett senkt. Darüber hinaus deuten verbesserte Cholesterin- und Lipidwerte auf ein vermindertes Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen hin. Umgekehrt kann natürlich eine zu hohe Kalorienaufnahme ein Risikofaktor für altersbedingte Krankheiten wie Adipositas, Diabetes, Herzerkrankungen, Neurodegeneration und Krebs sein. Die hier beschriebene Studie liefert wichtige Hinweise, dass Hormon-Rezeptoren die mit einer Diät verbundene Verlängerung der Lebensdauer regulieren.

Hormonrezeptoren steuern unseren Alterungsprozess

Die in der Studie beschriebenen Hormonrezeptoren sind Proteine, die sich im Zellkern befinden und die bestimmte Signalmoleküle, in diesem Fall Hormone, binden [2, 3]. Jeder Rezeptor besitzt eine sehr spezifische Bindungsstelle für das jeweilige Signalmolekül. Sobald es an den Rezeptor bindet, wird er aktiviert und löst spezielle Signalprozesse aus. Die hier untersuchten Rezeptoren beeinflussen gezielt die Expression, also das An- und Ausschalten, von einzelnen Genen oder Gengruppen im Zellkern und steuern so zelluläre Entwicklungs- und Stoffwechselprogramme.

Die Ergebnisse der Kölner Forscher zeigen, dass der Hormonrezeptor NHR-62 aktiv sein muss, damit eine verringerte Kalorienzufuhr lebensverlängernd wirkt. Mit aktivem NHR-62 lebt Caenorhabdititis elegans bei reduzierter Kalorienaufnahme um ein Viertel seiner normalen Lebenszeit länger. Diese Daten liefern den ersten Beweis, dass der Kernrezeptor NHR-62 für eine Verlängerung der Lebensdauer verantwortlich ist, die durch eine Diät hervorgerufen wird. Offenbar gibt es ein noch nicht identifiziertes Hormon, das die Lebensspanne des Wurms über genau diesen Rezeptor kontrolliert. Sollte dieses Hormon identifiziert werden, könnte man es dem Wurm verabreichen und damit möglicherweise seine Lebenszeit auch ohne den Umweg über eine Kalorienreduktion verlängern. Der Hormonrezeptor NHR-62 wird in einer Vielzahl von Zellen produziert, unter anderem in Nervenzellen und Darmzellen.

Transkriptom-Analysen, also die Messung und der Vergleich der Gesamtheit aller in einer Zelle hergestellten Boten-RNA (mRNA) Moleküle, haben zudem gezeigt, dass eine Diät deutliche Auswirkungen auf die Aktivierung von Genen hat. Von den rund 20.000 Genen des Wurms ändern rund 3.000 ihre Aktivität, etwa 600 davon werden allein von NHR-62 reguliert. Es gibt daher vermutlich viele weitere Gene, die die Lebenserwartung beeinflussen und vielleicht innerhalb eines Netzwerkes die Lebensdauer insgesamt regulieren. Die Max-Planck-Forscher vermuten außerdem, dass derartige Hormon-Rezeptoren nicht nur das maximale Lebensalter eines Fadenwurms kontrollieren, sondern auch das des Menschen; er besitzt einen dem NHR-62 ähnlichen Rezeptor, bezeichnet mit HNF-4a.

Die Ernährung beeinflusst die Lebensspanne noch auf andere Art. Eine weitere Studie der Wissenschaftler hat nämlich ergeben, dass Würmer ohne einen anderen Hormon-Rezeptor, NHR-8, einerseits länger in einer Art „vorpubertärem“ Jugendstadium verharren, bevor sie ausgewachsen sind [3]. Andererseits sterben sie aber auch früher als Tiere mit aktivem Rezeptor. NHR-8 Rezeptoren findet man im Zellkern von Darmzellen (Abb. 2), er ist für das Cholesterol-Gleichgewicht im Organismus zuständig. Ohne ihn kann der Wurm aus dem Cholesterol nicht genügend Steroid-Hormone bilden und wird dadurch später geschlechtsreif. Außerdem verändert sich sein Fettstoffwechsel, und daher sinkt seine gesamte Lebenserwartung. Genau wie bei NHR-62 gibt es beim Menschen auch verwandte, homologe Gene von NHR-8. Der Cholesterol-Stoffwechsel könnte also möglicherweise nicht nur die körperliche Entwicklung, sondern auch die Lebenserwartung des Menschen direkt beeinflussen.

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Abb. 2: Der NHR-8 Rezeptor, fusioniert mit dem grün-fluoreszierendes Protein GFP, wird in Darmzellen von Caenorhabditis elegans exprimiert und ist primär im Zellkern zu finden. Der hier abgebildete Wurm befindet sich im Larven-Stadium L3. Maßstabbalken: 20 μm. Links: Totalaufnahme des Fadenwurms mit einem Fluoreszenz Mikroskop. Die Ansammlung der fusionierten Rezeptoren (NHR-8-GFP) ist durch die grünen Punkte deutlich erkennbar. Rechts: Vergrößerung der linken Ansicht, um zu verdeutlichen, dass der Rezeptor sich ausschließlich im Zellkern von Darmzellen befindet. Der Darm erstreckt sich zu beiden Seiten entlang der Hauptachse des Körpers.

Die hier beschriebenen Ergebnisse zeigen erstmals, dass Kernrezeptoren von entscheidender Bedeutung für die Verlängerung der Lebensdauer bei einer verringerten Kalorienzufuhr sind, was eine sowohl hormonelle als auch metabolische Kontrolle der Lebensdauer impliziert und den Alterungsprozess von Zellen und Organismen vor einem anderen, durch hormonelle Aktivität beeinflussten Hintergrund erscheinen lässt.

Literaturhinweise

1.
Fielenbach, N.; Antebi, A.
C. elegans dauer formation and the molecular basis of plasticity
Genes and Development 22, 2149-2165 (2008)
2.
Heestand, B. N.; Shen, Y.; Liu, W.; Magner, D. B.; Storm, N.; Meharg, D.; Habermann, B.; Antebi, A.
Dietary restriction induced longevity is mediated by nuclear receptor NHR-62 in Caenorhabditis elegans
PLoS Genetics 9, e1003651 (2013)
3.
Magner D. B,; Wollam, J.; Shen, Y.; Hoppe, C.; Li, D.; Latza, C.; Rottiers, V.; Hutter, H.; Antebi, A.
The NHR-8 nuclear receptor regulates cholesterol and bile acid homeostasis in C. elegans
Cell Metabolism 8, 212-224 (2013)
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