Forschungsbericht 2010 - Max-Planck-Forschungsstelle für Enzymologie der Proteinfaltung

Cyclophiline und Krebs

Autoren
Schiene-Fischer, Cordelia
Abteilungen

Hitzeschockproteine als enzymatische Faltungskatalysatoren (Dr. Cordelia Schiene-Fischer)
MPF für Enzymologie der Proteinfaltung, Halle/Saale

Zusammenfassung
Die menschliche Peptidyl-Prolyl-cis/trans-Isomerase (PPIase) Cyclophilin A interagiert mit dem Tumorsupressorprotein P53, während das sehr eng mit ihm verwandte Cyclophilin B spezifisch mit dem Transkriptionsfaktor Stat3 in Wechselwirkung tritt. Untersuchungen in zellulären Systemen deuten darauf hin, dass die Cyclophiline die Funktion der Partnerproteine beeinflussen. Es zeigt sich, dass Cyclophilin A und Cyclophilin B auf verschiedenen Ebenen an zellulären Signalwegen beteiligt sind, die bei der Entstehung von Krebs-Erkrankungen eine Rolle spielen.

Konformationsumwandlungen in Polypeptidketten werden beschleunigt durch Faltungshelferenzyme, die zur Klasse der cis/trans-Isomerasen gehören. Unter diesen Enzymen zieht die Familie der Cyclophiline besonderes Interesse auf sich, weil Cyclophiline die zellulären Ziele des Arzneimittels Cyclosporin A darstellen, das in der Transplantationsmedizin zur Unterdrückung der Immunantwort eingesetzt wird. Im Menschen sind bislang 20 verschiedene Cyclophiline bekannt. Sie sind an einer Vielzahl zellulärer Vorgänge beteiligt, die das Zellwachstum ebenso wie die Zellvermehrung und die Zellbeweglichkeit umfassen. Von einigen der Cyclophiline ist bekannt, dass sie an bestimmten krankheitserregenden Prozessen beteiligt sind, so bei viralen Infektionen, bei entzündlichen Erkrankungen wie Sepsis und rheumatischer Arthritis und bei Krebs.

Die Untersuchungen einer Max-Planck-Arbeitsgruppe in Halle leisten einen Beitrag zur Aufklärung der molekularen Ursachen für die Beteiligung der Cyclophiline an der Krebsentstehung. Das Team um Cordelia Schiene-Fischer konnte zeigen, dass die menschliche Peptidyl-Prolyl-cis/trans-Isomerase (PPIase) Cyclophilin A mit dem Tumorsupressorprotein P53 interagiert, während das sehr eng mit ihm verwandte Cyclophilin B spezifisch an den Transkriptionsfaktor Stat3 bindet. In beiden Fällen ist das aktive Zentrum der Faltungshelferenzyme direkt an der Bindung zu den Partnerproteinen beteiligt. Die Anwesenheit der immunsupressiven Substanz Cyclosporin A, die die enzymatische Aktivität von Cyclophilinen inhibiert, verhinderte die Wechselwirkung der Proteinpaare.

Die Proteine P53 und Stat3 sind Transkriptionsfaktoren, sie sind an der Regulation der Transkription, das heißt der Bildung von RNA aus der DNA als Vorlage beteiligt und können über das Anschalten von bestimmten Genen die Entscheidung über Zellvermehrung und Zelltod regulieren. Fehlerhafte Aktivierungen von Transkriptionsfaktoren sind Schlüsselereignisse bei der Entstehung von Krebs. Das Tumorsuppressorprotein P53 reguliert die Expression verschiedener Gene nach Schädigung der DNA. Die Wechselwirkung von Cyclophilin A mit P53 verringert die Fähigkeit von P53, an spezifische Abschnitte der DNA zu binden.

Das Signalprotein Stat3 gehört zu einer Familie von Transkriptionsfaktoren, die Signale von der Zellmembran in den Zellkern weiterleiten. Die konstitutive Aktivierung von Stat3 wird bei verschiedenen Krebsarten des Menschen gefunden. Cyclophilin B ist beteiligt an der Kontrolle der Fähigkeit von Stat3, Transkriptionsprozesse zu aktivieren, und steuert die Lokalisierung von Stat3 im Zellkern. Damit zeigt sich, dass sowohl Cyclophilin A als auch Cyclophilin B an spezifischen zellulären Signalwegen beteiligt sind, die bei der Entstehung von Krebs-Erkrankungen eine Rolle spielen.

Originalveröffentlichungen

1.
K. Bauer, A. K. Kretzschmar, H. Cvijic, C. Blumert, D. Löffler, K. Brocke-Heidrich, C. Schiene-Fischer, G. Fischer, A. Sinz, C. V. Clevenger, F. Horn:
Cyclophilins contribute to Stat3 signaling and survival of multiple myeloma cells.
Oncogene 28, 2784-2795 (2009).
2.
N. Baum, C. Schiene-Fischer, M. Frost, M. Schumann, K. Sabapathy, O. Ohlenschläger, F. Grosse, B. Schlott:
The prolyl cis/trans isomerase cyclophilin 18 interacts with the tumor suppressor p53 and modifies its functions in cell cycle regulation and apoptosis.
Oncogene 28, 3915-3925 (2009).
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