Forschungsbericht 2017 - Max-Planck-Institut für Stoffwechselforschung

Veranlagung für Übergewicht beeinflusst das Lernverhalten

Autoren
Tittgemeyer, Marc; Brüning, Jens
Abteilungen
Abteilung Translational Neurocircuitry
Zusammenfassung
Eine genetische Veranlagung für Übergewicht wirkt sich auf das Belohnungssystem des Gehirns und damit auf unser Lernverhalten aus. Probanden mit einer Veränderung des so genannten FTO-Gens zeigen in einer mit Übergewicht assoziierten Hirnregion veränderte Dopamin-gesteuerte Hirnaktivitäten, lernen mühsamer aus negativen Erlebnissen und reagieren stärker auf Essensreize als Vergleichspersonen ohne diese Disposition. Diese spezifischen Unterschiede und die genetische Beeinflussung neurophysiologischer Prozesse könnten erklären, warum FTO ein Risikofaktor für die Entstehung von Adipositas ist.

Einleitung

Laut statistischem Bundesamt sind mehr als die Hälfte aller Deutschen übergewichtig, und auch die Erkrankungen an Typ 2-Diabetes nehmen stark zu. Typ 2-Diabetes ist eine typische Folgeerkrankung von Überernährung und Bewegungsmangel. Die Kölner Wissenschaftler untersuchen,  wie Übergewicht entsteht und wie der Körper das Gleichgewicht (Homöostase) zwischen Nahrungsaufnahme und Energieverbrauch aufrechterhält. Dabei sind nicht nur das Fettgewebe und die Muskulatur relevant, sondern auch das Gehirn.

Gegenwärtig wird Fettleibigkeit (Adipositas) als ein komplexes behaviorales Syndrom betrachtet, das durch das abweichende Verhalten anders prädisponierter Individuen entsteht. Diese Betrachtungsweise macht es erforderlich, die Interaktion zwischen sog. hedonischem (genussorientiertem) Verhalten und homöostatischer Kontrolle zu verstehen. Die Untersuchung dieser Interaktion erfordert die Etablierung biologisch-mathematischer Modelle, welche die Physiologie des neuronalen Belohnungssystems mit hormonellen Einflussfaktoren und Verhaltensmustern verbinden. Konkret werden computerbasierte Modellierungstechniken angewandt, die, ausgehend von Daten aus bildgebenden Verfahren, individuelle Ausdrücke von Verhaltensmustern vorhersagen. Das Ziel ist es, zu einer mechanistisch interpretierbaren Aussage zu kommen, anstatt eine rein phänomenologische Einteilung zu verwenden.

In aktuellen Theorien zur Überernährung, einschließlich aktueller Konzepte von Nahrungsmittelsucht, wird vor allem impulsives Verhalten als ein Schlüsselrisikofaktor genannt. Da Adipositas allerdings eine heterogene Erkrankung ist, treffen die Störung der Impulskontrolle und das damit einhergehende suchtähnliche Verhalten nur auf einen Teil der Patienten zu. Somit ist es für die Entwicklung pathophysiologischer Theorien zur Krankheitsentstehung, diagnostischer Kriterien und  insbesondere therapeutischer Ansätze essentiell, die zugrundeliegenden Mechanismen dieser Heterogenität zu verstehen.

Um diesen Vorstellungen nachzugehen, wurde zunächst eine Methode zur modellbasierten Analyse von impulsiven Verhalten etabliert [1]. Hierin berechnet sich Impulsivität als eine Zunahme von riskanten Entscheidungen, die aus der Ungewissheit möglicher Entscheidungsfolgen resultiert. Im Wesentlichen erhalten wir einen Impulsivitätsindex, der – im Vergleich zu klassischen Fragebögen – nicht das Ergebnis von Introspektion ist, sondern das tatsächliche Verhalten beschreibt. Mittlerweile wurde dieses Modell bereits in Verhaltensstudien mit adipösen Patienten verwendet.

Biologisch betrachtet könnte die Variabilität der Impulsivität auf individuellen Unterschieden in neuromodulatorischen Mechanismen basieren. Eine entscheidende Rolle spielen hierbei dopaminerge Neurone in zentralen Strukturen des sog. Belohnungssystems. Hierbei gilt die Vorstellung, dass Essensreize das Gehirn dazu veranlassen, nach Belohnung zu gieren. Verantwortlich dafür ist das mesocortikolimbische System, ein weit verzweigtes Netz aus Hirnarealen. Dieses Belohnungssystem funktioniert wie ein Schaltkreis: In der Großhirnrinde entsteht ein Verlangen. Gibt man ihm nach, gehen Signale unter anderem an das limbische System,  den Hippocampus und zuletzt an die Großhirnrinde – als Rückmeldung, dass der Befehl ausgeführt wurde. Wichtigster Botenstoff des Systems ist das Dopamin. Es vermittelt Verlangen und Belohnungserwartung und ist damit ein wichtiger Motivator.

Um dies im Kontext von Störungen der  Impuls-Kontrollmechanismen zu verstehen, muss man ermitteln, welche Komponenten der dopaminergen Regulation des neuronalen Belohnungssystems mit den individuellen Unterschieden im Ausdruck des impulsiven Verhaltens verknüpft sind. Außerdem sollte der hedonische Wert der Belohnung berücksichtigt werden, da dieser stark unsere Motivation und unsere Gewohnheiten in Bezug auf Essen beeinflusst. Weitere wesentliche Einflussfaktoren sind Hormone, welche die Energiehomöostase regulieren, z.B. Insulin, Leptin und Ghrelin. In jüngster Zeit wurde gezeigt, dass sie die Aktivität dopaminerger Neurone ebenfalls direkt modulieren. Diese Modulation steht unter genetischer Kontrolle, so dass genetische Faktoren auch bei der Variabilität der Impulskontrolle eine zentrale Rolle spielen.

Genetische Regulation von neuronalen Verbindungsstärken bei Adipositas

Variationen im sog. FTO-Gen (fat mass and obesity-associated gene) sind zurzeit die bekanntesten genetischen Faktoren, welche Menschen für eine nicht-monogenetische Adipositas prädisponieren. Interessanterweise stehen Variationen im FTO-Gen auch in einem engen Zusammenhang mit einem breiten Spektrum teils pathologischer Verhaltensauffälligkeiten, wie z.B. Aufmerksamkeitsdefiziten, affektiven Symptomen und Drogenmissbrauch [2]. Die genauen Mechanismen, über die diese genetischen Variationen die Verhaltensänderungen herbeiführen bzw. das Körpergewicht beeinflussen, sind ungeklärt.

In Mäusen ist das Fto-Gen für die Regulation von Dopamin 2- und 3-Rezeptoren entscheidend [3]. Auf dieser Grundlage untersuchten die Forscher, ob im Menschen Varianten des FTO-Gens mit Varianten eines zusätzlichen Gens (ANKK1-Taq1A) interagieren, welches Einfluss auf die Dichte von striatalen Dopamin-2-Rezeptoren hat und ebenfalls mit der Entstehung von Adipositas in Verbindung gebracht wurde. In Verhaltenstests und mittels funktioneller Magnetresonanztomografie konnte gezeigt werden, dass Varianten des FTO-Gens das Verstärkungslernen beeinflussen: Träger des FTO-Gens lernen schlechter aus negativem Ausgang, insbesondere, wenn zusätzlich die Dichte der Dopamin 2-Rezeptoren vermindert ist.

original

Abb. 1:  Variationen des FTO-Gens beeinflussen die dopaminerge neuronale Aktivität des Mittelhirns und das Lernen aus negativen Ergebnissen. Im Besonderen modulieren FTO-Variationen die Verbindungen in grundlegenden Regionen des Belohnungssystems im Gehirn; dies betrifft sowohl die funktionelle als auch die strukturelle Verbindungsstärke. mPFC=medialer präfrontaler Kortex; VTA/SN= dopaminerges Mittelhirn: VTA= ventrale tegmentale area, SN=substantia nigra; NAcc= Nukleus accumbens.

Darüber hinaus bestätigten mathematische Modellierungsansätze zur Analyse der Konnektivität von neuronalen Netzwerkverbindungen, dass FTO-Varianten die neuronalen Verbindungen in einem Teil des dopaminerg-regulierten Belohnungssystems modulieren (Abb. 1, [4]). Dieses legt einen Mechanismus nahe, bei welchem eine genetische Veranlagung zur Adipositas die Verarbeitung von Belohnung im Gehirn beeinflusst. Da eine solche Modulation im Zusammenhang mit ganz generellen Lernerfolgen steht, könnte ein solcher Mechanismus ebenso bei anderen Störungen der D2R-abhängigen Impulssteuerung, wie z.B. in Bezug auf Sucht, relevant sein.

Um weiter zu verstehen, welchen generellen Einfluss die FTO-vermittelte Adipositas auf das Gehirn und die Ernährung hat, haben wir genotypisch-spezifische Unterschiede in der Hirnstruktur und in der neuronalen Antwort auf Nahrungsmittel untersucht. Unterschiede in der Hirnstruktur können mit sogenannten Klassifikationsverfahren aus anatomischen Bildern der Magnetresonanztomografie gewonnen werden; hierbei werden im Wesentlichen durch Verfahren des maschinellen Lernens Bildunterschiede zwischen individuellen Aufnahmen der einzelnen Probanden analysiert und statistisch bewertet. Eine Nahrungsmittel-Reaktivität kann in der funktionellen Magnetresonanztomografie in einer Aufgabe zur visuellen Wahrnehmung von Nahrungsmitteln ermittelt werden. 

Unsere Ergebnisse legen nahe, dass man die Träger der FTO-Variante, die den Hang zum Übergewicht in den Probanden begünstigt, schon aufgrund ihrer besonderen Hirnstruktur verhersagen kann [5]. Entscheidend sind hierbei Veränderungen in der Hirnmorphologie in einem engumschriebenen, heteromodalen sensorischen Kortexareal (dem posterioren fusiformen Gyrus), das typischerweise der Verarbeitung eines visuallen Kontextes zugewiesen wird. Interessanterweise zeigen die Träger dieser genetischen Variante auch eine verstärkte neuronale Antwort auf Nahrungsmittel-Reize in demselben Kortexareal. Zusammengefasst ergeben die Befunde eine neuronale Basis für eine erhöhte Nahrungsreaktivität bei Adipositas, welche das Konzept der Suchtentwicklung unterstützt. Außerdem deuten die Ergebnisse darauf hin, dass ein einzelnes Kortexareal spezifisch beim Aufbau der visuellen Expertise von Nahrungsmitteln bedeutend sein kann –dieses war bisher vor allem im Kontext von der Erkennung von Gesichtern bekannt.

1.
Paliwal, S.; Petzschner, F-H.; Schmitz, A-K.; Tittgemeyer, M.; Stephan, K.E. 
A model-based analysis of impulsivity using a slot-machine gambling paradigm
Frontiers in Human Neuroscience 8, 428 (2014)
DOI
2.
Hess, M.E.; Brüning, J.C.
The fat mass and obesity-associated (FTO) gene: Obesity and beyond? 
Biochimica et Biophysica Acta 1842, 2039–2047 (2014)
3.
Hess, M.E.; Hess, S.; Meyer, K.D.; Verhagen, L.A.W.; Koch, L.; Brönneke, H.S.; Dietrich, M.O.; Jordan, S.D.; Saletore, Y.; Elemento, O.; Brüning, J.C.
The fat mass and obesity associated gene (FTO) regulates activity of the dopaminergic midbrain circuitry
Nature Neuroscience 16, 1042–1048 (2013)
4.
Sevgi, M.; Rigoux, L.; Kühn, A.B.; Mauer, J.; Schilbach, L.; Hess, M.E.; Gruendler, T.O.J.; Ullsperger, M.; Stephan, K.E.; Brüning, J.C.; Tittgemeyer, M.
An obesity-predisposing variant of the FTO gene regulates D2R-dependent reward learning
Journal of Neuroscience 35: 12584–12592 (2015)
5.
Kühn, A.B.; Feis, D.-L.; Schilbach, L.; Kracht, L.; Hess, M.E.; Mauer, J,; Brüning, J.C.; Tittgemeyer, M. 
FTO gene variant modulates the neural correlates of visual food perception
NeuroImage 128, 21–31 (2016)
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