Forschungsbericht 2014 - Max-Planck-Institut für molekulare Zellbiologie und Genetik

Ewig jung: Wie die Spalthefe das Altern unterdrückt

Autoren
Tolic-Nørrelykke, Iva
Abteilungen
Microtubules and motors in cell division (Tolic Lab)
Zusammenfassung
Im Laufe ihres Lebens verändern sich Lebewesen auf vielfältige Weise und werden älter. Aber offenbar gibt es Ausnahmen: Max-Planck-Forscher in Dresden haben mit der Spalthefe S. pombe eine Art entdeckt, die ewig jung bleiben kann: Unter idealen Bedingungen verjüngt sie sich, wenn sie sich fortpflanzt. Diese Entdeckung gibt nicht nur wichtige Einblicke in den Prozess des Alterns, sondern kann auch das Funktionieren von unsterblichen Zellen – wie etwa Krebszellen – besser erklären.

Altern und Sterben sind Vorgänge, die die Menschheit schon immer fasziniert und gleichzeitig verstört haben. Doch trifft auf alle Lebewesen zu, was den Menschen gegen Ende seines Lebens erwartet? Altern alle lebenden Organismen? Altern bedeutet, dass die Fruchtbarkeit abnimmt und die Wahrscheinlichkeit zu sterben zunimmt. Dies ist ein fortschreitender und nicht umkehrbarer Prozess. Bei Einzellern, die sich dadurch vermehren, dass sie sich in zwei Hälften teilen, wird Altern anders definiert: Die Zeit, die solche Teilungen in Anspruch nehmen, steigt deutlich an, ebenso die Wahrscheinlichkeit, dass Zellen bei immer mehr Teilungen absterben. Bisher ging man davon aus, dass bei der Teilung eines einzelligen Organismus bestimmte Zellbestandteile ungleich auf die entstehenden Zellen verteilt werden – nur so kann man eine „junge“ Tochterzelle und eine „alte“ Mutterzelle unterscheiden. In Experimenten konnte tatsächlich gezeigt werden, dass ein Mechanismus genau dafür sorgt: eine Hälfte erhält vornehmlich älteres, durchaus auch defektes Zellmaterial; die andere Hälfte hingegen wird mit voll funktionsfähigem Material ausgestattet. Auf diese Weise produziert auch die einzellige Hefe Nachkommen, die jünger als die Eltern sind – genau wie das beim Menschen auch der Fall ist. Forscher am Max-Planck-Institut für molekulare Zellbiologie und Genetik haben daraus nun den Umkehrschluss gezogen: Wenn bei einer Zellteilung der "Zellschrott" zu gleichen Teilen verteilt wird, so müsste das dem Prozess des Alterns logischerweise entgegenwirken.

Die Arbeitsgruppe von Iva Tolic-Nørrelykke hat sich dazu die Spalthefe Schizosaccharomyces pombe genauer angeschaut, denn dieser Organismus teilt sich unter idealen Bedingungen immer symmetrisch: Altert diese Hefe dann überhaupt? Die Ergebnisse waren zunächst widersprüchlich. Einerseits ließen sich Details beobachten, die für ein Altern dieser Hefe sprechen: Einzelne Zellen erhielten deutlich mehr schadhafte Proteine, die sich in diesen Zellen anhäuften – diese wurden dadurch meist größer und verformt, und starben schließlich nach mehreren Zellteilungen. Einiges sprach wiederum gegen ein Altern, etwa verkürzten sich bei der Spalthefe S. pombe die Telomere, die Enden der Chromosomen, nicht – was sonst ein Taktgeber für das Altern von Zellen ist.

Deshalb wurden verschiedene Zelllinien gezüchtet und genauestens analysiert auf die Dauer der Zellteilungen hin, auf die Verteilung von Zellbestandteilen auf die Tochterzellen und auf die Verteilung des Zelltods durch all diese Zelllinien hindurch. Das erstaunliche Ergebnis: Geht es der Spalthefe S. pombe gut, kann sie den Prozess des Alterns vermeiden [1]. Dann pflanzt sie sich so fort, dass die beiden entstehenden Tochterzellen den gleichen Anteil an beschädigtem Zellmaterial erben und unter sich aufteilen. Damit sind die entstehenden Zellen beide nicht gealtert. Sobald die Zellen aber gestresst werden,  reagieren sie darauf mit einer Aktivierung des Alterungsprozesses: Dann verteilen sie schadhafte Proteine ungleich auf die entstehenden Zellen, was dann die Teilung der benachteiligten Zelle verlangsamt und schließlich zu ihrem Tod führt (Abb. 1).

Abb. 1: Haben Zellen Stress, häufen sie mehr schadhaftes Zellmaterial an. Dieser “Zellschrott” ist in dieser Abbildung als Mülleimer dargestellt. Wird dieser Zellschrott gleich verteilt, bleiben die Zellen immer jung. Bei ungleicher Verteilung entstehen eine alte und eine junge Zelle.

Tod ohne Sterben

In anderen Organismen zeigen sich vor dem einsetzenden Tod deutliche Zeichen des Alterungsprozesses. Bei Zellen der Bäckerhefe S. cerevisiae, die in der Regel nach 20 Zellteilungen stirbt, verdoppelt sich bei den letzten zwei Zellteilungen die Dauer dieses Vorgangs – die Zelle altert also, bevor sie stirbt. Ganz anders bei der Spalthefe S. pombe: Die Dresdner Forscher überprüften 10.000 Zellen der Hefe und entdeckten 36 Zelltod-Ereignisse. Die Vorfahren dieser gestorbenen Zellen waren nun im Fokus: In archivierten Mikroskopie-Filmen haben sich die Forscher die Dauer der Zellteilungen genauer angeschaut und gemessen, vor allem die Dauer der letzten sechs Zellteilungen (Abb. 2). Es zeigten sich dabei keinerlei Unterschiede in den Zeitspannen, auch wiesen die Zellen keine Verformungen auf – die Zellen verlangsamen also ihre Teilung nicht, ihrem Tod geht kein Altern voraus. Wohl eher ist in diesen Fällen der Zelltod Ergebnis eines katastrophalen Fehlers, der beim Teilungsvorgang unterläuft, nicht aber das Ergebnis eines Alterungsprozesses.

Abb. 2: Hefestammbaum: Dargestellt ist ein Ausschnitt der ersten zwei Zellteilungen, also der ersten drei Generationen von Hefezellen von der Mutterzelle (grün) über die Tochterzellen (rot) bis hin zur Enkelgeneration. Sie haben die Forscher verfolgt und dabei vor allem die Taktung ihrer Zellteilung gemessen.

Stress macht alt!

Geht es der Spalthefe also gut, altert sie nicht. Sobald sie aber stressigen Umweltbedingungen ausgesetzt wird, wie etwa giftigen Chemikalien oder Hitze, entstehen mehr Proteinaggregate, eine Art Zellschrott, der in einigen Zellen angesammelt wird. Es werden also zwei Zellen generiert, eine davon erhält mehr von dem Müll: Schadhaftes Zellmaterial wird ungleich auf die entstehenden Zellen verteilt. Dies ist vor allem ein Überlebenstrick: Während die älteren Zellen schließlich sterben, überleben immerhin die jüngeren Zellen lange genug, um sich auch bei widrigen Umständen fortzupflanzen.

Altern muss also vor allem gar nichts Schlechtes sein, es kann sogar dienlich sein: Schadhaftes Zellmaterial wird nur auf wenige Zellen verteilt, andere wiederum entstehen genau deswegen komplett ohne jegliche Beeinflussung, also taufrisch und blutjung. Organismen, die nicht altern, wählen vielleicht eine komplett andere Strategie: Sie achten nicht darauf, wie Zellschrott auf die Zell-Nachkommen verteilt wird, sondern eher darauf, wie jede Zelle immer fit gehalten wird.

Der Traum von der Sterblichkeit

Bisher hat die Altersforschung argumentiert, dass jeglicher Organismus altert. Die Dresdner Forscher haben nun mit der Spalthefe S. pombe einen gefunden, für den das zumindest unter idealen Bedingungen nicht zutrifft. Der nächste Schritt wird nun sein, genau zu verstehen, wie der Umschwung von einem alterungslosen hin zu einem alternden Zustand gesteuert wird und inwiefern er durch Umwelteinflüsse ausgelöst wird.

Die Menschheit hat sich mit dem Altern und dem Tod abgefunden, und doch träumt sie schon lange und immer wieder den Traum der Unsterblichkeit. Interessant sind die Erkenntnisse der Arbeitsgruppe von Iva Tolic-Nørrelykke aber vor allem deshalb, weil sie uns auch Hinweise darauf geben können, wie unsterbliche Zellen funktionieren. Keimzellen etwa, aber auch Krebszellen ziehen ihre Lebensuhr immer wieder neu auf und sind damit unsterblich. Vielleicht ist es ja eines Tages möglich, Krebszellen diese Fähigkeit zu nehmen – und sie damit in ihren eigenen Zelltod zu stürzen. Die Spalthefe könnte insofern ein interessanter Modellorganismus für genau solche Zellen sein – je mehr wir ihr Funktionieren verstehen, desto eher können wir sie vielleicht auch beeinflussen. Bei Krebszellen wäre es also eher der Traum der Sterblichkeit, den die Menschheit derzeit noch träumt.

Literaturhinweise

1.
Coelho, M.; Dereli, A.; Haese, A.; Kühn, S.; Malinovska, L.; DeSantis, M. E.; Shorter, J.; Alberti, S.; Gross, T.; Tolić-Nørrelykke, I. M.
Fission yeast does not age under favorable conditions, but does so after stress
Current Biology 23 (19), 1844-52 (2013)
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