Forschungsbericht 2014 - Friedrich-Miescher-Laboratorium für biologische Arbeitsgruppen in der Max-Planck-Gesellschaft

Riesenmäuse auf kleinen Inseln

Autoren
Chan, Yingguang Frank
Abteilungen
Arbeitsgruppe Adaptive Dynamik des Genoms
Zusammenfassung
Die Hausmäuse der Färöer zählen zu den größten Mäusen der Welt. Forscher des Friedrich-Miescher-Laboratoriums untersuchen, wie es zu ihrer Ansiedlung auf der Färöer Inselgruppe kam und wie die Tiere in den vergangenen tausend Jahren durch Genom-Selektion in so rasantem Tempo diesen Inselgigantismus entwickeln konnten. In der Maus-DNA verbirgt sich eine komplexe Geschichte, die das Ergebnis einer Mischung verschiedener Mausunterarten über Hunderte von Jahren ist. Jetzt sind Bestrebungen im Gange, die Genetik des Inselgigantismus aufzuklären.

Kleine Inseln, große Mäuse

Die Inselgruppe der Färöer gibt auf einer Landkarte nicht viel her. Als kleine Ansammlung felsiger Aufschlüsse waren die einsamen Inseln in der bewegten Nordsee in früheren Zeiten aber immerhin ein wichtiger Anlaufpunkt für viele Seefahrer. Dazu zählten auch jene berühmten nordischen Siedler des Mittelalters, die 800 n.Chr. größtenteils unbewohnte Färöer Inseln vorfanden. Diese Reisenden brachten wahrscheinlich unwissentlich die Hausmaus mit [1]. Mit ihren Steilküsten und den rauen Wetterbedingungen waren die Färöer sicherlich kein leichtes Terrain – weder für die Siedler noch für eine prächtig gedeihende Mäusepopulation (Abb. 1). Dennoch stieg die Zahl der Mäuse ständig. Sie verbreiteten sich in den Dörfern ebenso wie auf den Vogelfelsen, die heute für ihre Hunderten von nistenden Tölpeln bekannt sind. Nach und nach besiedelten die Mäuse viele Inseln des Färöer-Archipels.

original
Abb. 1: Mykines ist eine der von Mäusen bevölkerten Färöer Inseln. Auf Mykines, bekannt für die dort im Sommer an den Klippen möglichen Vogelbeobachtungen, leben nur zehn bis 15 ständige Bewohner, aber viele Mäuse. Rechts: Präparierte Mausfelle von Festland- und Färöer-Mäusen. Die Färöer-Mäuse sind erheblich größer und schwerer.

Inzwischen unterstehen die Färöer nicht mehr der norwegischen, sondern der dänischen Krone. Und die Mäuse? Sie haben sich unbemerkt zu Riesenmäusen mit dem doppelten Gewicht einer europäischen Kontinentalmaus entwickelt ([2], Abb. 1). Die färöischen Mäuse wären wohl unbekannt geblieben, hätte es nicht 1904 eine routinemäßige Anfrage für eine sogenannte Specimen-Identifizierung beim Edinburgh Museum of Science und Art gegeben, die sich als nicht alltägliche Aufgabe entpuppte: Der Naturforscher W. Eagle Clarke aus Edinburgh schrieb, dass die Exemplare “remarkable for their great size, indeed, they are veritable giants” seien [3]. Er bezeichnete seine Entdeckung als neue Unterart, Mus musculus faeroensis und läutete damit ein Jahrhundert wissenschaftlicher Recherchen ein [2, 4, 5].

Oft sind evolutionäre Veränderungen erst über einen Zeitraum mehrerer Millionen Jahre erkennbar. Auf diesen kleinen Inseln aber haben die färöischen Mäuse ihren Riesenwuchs in rasantem Tempo entwickelt. Handelt es sich hierbei wirklich um eine neue Unterart? Und: Wie unterscheidet sich ihre DNA, ihr Erbgut, von der DNA beziehungsweise dem Erbgut anderer Mäuse? Wie das Genom des Menschen kodiert auch das Mausgenom einen Großteil alter und neuer Geschichte. So enthält es beispielsweise Hinweise darauf, woher die Mäuse stammen. Ist der Ursprung einer bestimmten DNA-Veränderung bekannt, kann die Herkunft des betreffenden DNA-Strangs in den färöischen Mäusen nachvollzogen werden. Durch Entzifferung des Genoms und Rückverfolgung des Ursprungs von DNA-Veränderungen konnten Forscher des Tübinger Friedrich-Miescher-Laboratoriums zusammen mit Kollegen in der Tat zurückverfolgen, wie das Genom der färöischen Mäuse entstanden ist. Dadurch wurde ein Blick in die Geschichte dieser Mäuse möglich. Um es gleich vorweg zu nehmen: Die färöischen Mäuse sind einzigartig und setzen sich in überraschender Weise über die in Hausmaus-Unterarten zu erwartenden Vererbungs-Muster hinweg.

Direkte Begegnung zweier Mausarten

Die europäischen Hausmäuse stammen von zwei Hauptarten ab: Mus musculus musculus ist mit den Menschen über Land nach Osteuropa eingewandert, während Mus musculus domesticus Europa und Skandinavien indirekt über Nordafrika erreicht hat und heute hauptsächlich in Westeuropa zu finden ist. Diese beiden Mausarten sind sich zwar begegnet, haben sich aber nur schlecht vermischt: Von Jütland (Dänemark) bis nach Freising in der Nähe von München hinunter und weiter bis in die Tschechische Republik verläuft eine scharfe Grenze [6]. Auf den Färöern gestaltet sich die Beziehung zwischen den beiden Mausarten jedoch anders. Eine Analyse von über 70.000 DNA-Differenzen zwischen den beiden Mausarten hat ergeben, dass die färöische Riesenmaus, die Eagle Clarke für eine neue Unterart hielt, in Wirklichkeit ein Patchwork-Ergebnis aus musculus- und domesticus-Genomen ist (Abb. 2). Insgesamt macht der musculus-Anteil rund 5% des Genoms der färöischen Maus aus.

original
Abb. 2: Fragmente des musculus-Genoms der Färöer-Mäuse, angezeigt durch die roten Peak-Werte für die ausgewählte Chromosomenteilmenge. Je höher der Peak, desto mehr Erbgut von Mus musculus ist an dem betreffenden Ort auf den hier gezeigten Chromosomenabschnitten vorhanden.

Sind die heutigen musculus-Mäuse, die an der Spitze Jütlands zu finden sind, möglicherweise, da die Inselgruppe der Färöer jetzt dänische Kolonie ist, das Ergebnis jüngerer Wanderungsbewegungen auf die Färöer? Hat Clarke vielleicht vor hundert Jahren eine ganz andere Art von färöischen Mäusen untersucht? Eine genaue Untersuchung des Genoms der färöischen Mäuse hat tatsächlich für eine weitere Überraschung gesorgt: Die Vermischung von domesticus- und musculus-Genomen muss schon vor sehr langer Zeit erfolgt sein.

Ähnlich, wie sich Lehnwörter im Laufe der Zeit in einer Sprache einbürgern, gehen Chromosomen von eingewanderten musculus-Mäusen eine neue Kombination mit den Chromosomen lokaler domesticus-Mäuse ein und teilen sich nach und nach in immer kleinere Teilstücke. Betrachtet man Anteil und Art, wie sich die musculus- Chromosomen im Laufe der Zeit mit domesticus-Versionen vermischt haben, kommt man zu dem Schluss, dass das Genom-Patchwork der färöischen Maus die Folge einer weit zurückliegenden Hybridisierungswelle sein muss. Mit Hilfe mathematischer Modelle zur Rekonstruktion historischer Ereignisse darüber, wie sich die Genome vermischen, konnte nachgewiesen werden, dass die färöischen Mäuse nur eine bescheidene Population von rund 1000 Kontaktpaaren je Generation ausmachen. Das mag zwar viel erscheinen. Wenn man diese Zahl aber mit ähnlichen Schätzungen von mehreren zehn Millionen beim neuzeitlichen Menschen vergleicht, repräsentieren 1000 Kontaktpaare eben nur eine kleine Population, die zu den Schätzungen der historischen Inselmaus-Population passt [7]. Die ortsansässigen Mäuse, die ursprünglich reine domesticus-Mäuse waren, haben sich, beginnend vor rund 650 bis 350 Jahren, mit einem nur kleinen Zustrom von eingewanderten musculus-Mäusen vermischt (rund 5%; Abb. 3). Dieses Ergebnis stimmt mit früheren Beobachtungen zur Hybridisierung durch unsere Kollegen überein [4] und ist eine der umfassendsten Studien darüber, wie das Aufeinandertreffen verschiedener Genome den Entwicklungsweg einer natürlichen Population beeinflussen kann.

original
Abb. 3: Simulationsergebnisse weisen auf einen wahrscheinlichen musculus-Zustromanteil (Mus%) und auf die Zahl von musculus -generationen seit Beginn der Hybridisierung hin. Jede Einheit repräsentiert rund 500 Jahre, hier ausgedrückt als Mehrfaches der Populationsgröße. Die zuverlässigsten Simulationen ergeben rund 5-6% musculus-Einwanderer und rund 500 Jahre vor der Gegenwart. Orange-farbene Punkte stehen für höhere Raten erfolgreicher Simulationen als gelbe Punkte.

Die Fülle der im Erbgut festgehaltenen Informationen liefert nicht nur eine Momentaufnahme des heutigen Genoms der färöischen Mäuse, sondern gibt Hinweise auf dessen Entstehung. Bemerkenswerterweise stimmen die Rekonstruktionsergebnisse gut mit den historischen Fakten überein: Nach langem Kampf übernahmen die Dänen 1380 n.Chr. von den Norwegern die Kontrolle über die Färöer – ungefähr zum gleichen Zeitpunkt, als die Hybridisierung von musculus und domesticus auf den Färöern begann. Darüber hinaus stellte sich heraus, dass die färöischen Mäuse, wie auch die dortige Bevölkerung [8], am Ende ein Mosaik aus verschiedensten Herkünften repräsentiert [5]. Entstanden ist eine andersartige Maus auf einer andersartigen, sehr speziellen Inselgruppe in der Nordsee.

Natürliche Selektion bei den Hybridmäusen

Wie kann es sein, dass kontinentaleuropäische Kontaktzonen zwischen musculus- und domesticus-Mäusen zu einem eingeschränkten Genfluss zwischen den Mäusen führten, während eine vergleichbare Hybridisierung auf den Färöern eine stabile Patchwork-Maus erzeugt hat ([9]; Abb. 2)? Weitere Untersuchungen von Chromosomsegmenten der eingewanderten musculus ergaben, dass – wenn auch vieles aus diesem Aufeinandertreffen von Genomen nicht unbedingt von Vorteil für die Inselmäuse war – die Immigranten möglicherweise zwölf hervorragende Genkopien mitgebracht haben. Diese Genkopien ermöglichten vielleicht den ersten Hybridmaus-Generationen, sich erfolgreich gegen die Ur-Einwohner zu behaupten. Zu diesen hervorragenden Genkopien zählen vomeronasale, olfaktorische und Geschmacksrezeptor-Gene - also insgesamt Gene wichtiger Merkmale, die mit der Geruchswahrnehmung in direkter Verbindung stehen und von besonderer Bedeutung für die Umgebungserkundung oder die Paarungserkennung sind. Zwei weitere Gene kodieren Rezeptorproteine innerhalb der Insulin-Signalkette: den Rezeptor Igf1r und den Neuropeptid-Y-Rezeptor-Gen Npy1r, die beide für die Regulierung von Körpergewicht und -größe zuständig sind.

Laborkolonien und Kreuzungen

original
Abb. 4: Schädelgrößen-Varianten einer experimentellen Laborkreuzung. Die Färöer-Riesenmäuse wurden mit einem kleinwüchsigen Stamm gekreuzt, um Vererbungsmuster nachvollziehen zu können. Zu sehen sind hier 3D-Röntgen-Mikrotomographie-Rekonstruktionen von vier verschiedenen Mausexemplaren. Genetische Studien sollen nachfolgend zeigen, wie Gene das Wachstum bei diesen Mäusen steuern, die ein Beispiel für die rasante Entwicklung von Inselgigantismus darstellen.

Konnten genau diese Gene dazu beigetragen haben, dass sich die färöischen Mäuse zu den “veritablen Riesen” entwickelten, wie Clarke sie beschrieben hat? Dies wird derzeit in genetischen Studien untersucht [10]. Eine Expedition 2009 brachte Riesenmäuse von verschiedenen Färöer-Inseln mit - genau wie vor hundert Jahren sind auch die heutigen färöischen Mäuse noch immer kräftiger als ihre kontinentalen Artgenossen. Seit nunmehr fünf Jahren hat die in 2009 angelegte Laborkolonie fast Tausend Mäuse erzeugt. Jedes auch nur denkbare Merkmal dieser Mäuse wurde akribisch vermessen. Daraus ist eine Fundgrube an Informationen entstanden. Da man nun genau weiß, wie jede Maus mit einer anderen verwandt ist, lässt sich wie in einem Familienstammbaum nachvollziehen, wie die Merkmale von den Eltern an ihre Nachkommen weitergegeben werden. So kann die Vererbung eines höheren Hormonspiegels im Blut, der besseren Fähigkeit zur Gewichtszunahme während des Wachstums oder einer stärker vorstehenden Schnauze auf die dieser Labor-Großfamilie zugrundeliegenden Gene zurückgeführt werden. Mit Hilfe neuester Techniken kann die Expression jedes Gens in einem Organ oder jedes Knochens in einem Körper simultan gemessen werden (Abb. 4). Erstmals wird man so nachvollziehen können, welche Gene für den Inselgigantismus verantwortlich sind – diesem bemerkenswerten Beispiel der Natur für rasante Entwicklungen.

Fazit

Hundert Jahre nach Clarkes Entdeckung ist die faszinierende Herkunft der färöischen Mäuse heute aufgeklärt – wenn auch mit überraschenden Wendungen. Seit Hunderten von Jahren findet ein unsichtbares Tauziehen zwischen verschiedenen Unterarten der Maus aus entfernten Ländern statt, das zu der heutigen Patchwork-Maus der Färöer geführt hat. Die offene Frage, warum die Mäuse in so kurzer Zeit so groß wurden, stellt die Evolutionsbiologen aber schon ebenso lange vor ein Rätsel. Mit den laufenden genetischen Studien wird dieses Geheimnis jedoch bald gelüftet werden können.

Literaturhinweise

1.
Jones, E. P.; Skirnisson, K.; McGovern, T. H.; Gilbert, M. T.; Willerslev, E.; Searle, J. B.
Fellow travellers: a concordance of colonization patterns between mice and men in the North Atlantic region
BMC Evololutionary Biology 12: 35 (2012)
2.
Berry, R. J.; Jakobson, M. E.; Peters, J.
The House mice of the Faroe Islands: a study in microdifferentiation
Journal of Zoology 185; 73-92 (1978)
3.
Clarke, W.
On some forms of Mus musculus, Linn., with description of a new subspecies from the Faeroe Islands
Proceedings of the Royal Physical Society of Edinburgh 15, 160-167 (1904)
4.
Davis, S. J.
Morphometric variation of populations of house mice Mus domesticus in Britain and Faroe
Journal of Zoology 199, 521-534 (1983)
5.
Jones, E. P.; Jensen, J.; Magnussen, E.; Gregersen, N.; Hansen, H. S.; Searle, J. B.
A molecular characterization of the charismatic Faroe house mouse
Biological Journal of the Linnean Society 102, 471-482 (2011)
6.
Boursot, P.; Auffray, J. C.; Britton-Davidian, J.; Bonhomme, F.
The evolution of house mice
Annual Review of Ecology, Evolution, and Systematics 24, 119-152 (1993)
7.
Berry, R. J.
The ecology of an island population of the house mouse
Journal of Animal Ecology 37, 445-470 (1968)
8.
Als, T. D.; Jorgensen, T. H.; Børglum, A. D.; Petersen, P. A.; Mors, O.; Wang, A. G.
Highly discrepant proportions of female and male Scandinavian and British Isles ancestry within the isolated population of the Faroe Islands
European Journal of Human Genetics 14; 497-504 (2006)
9.
Teeter, K. C.; Payseur, B. A.; Harris, L. W.; Bakewell, M. A.; Thibodeau, L. M.; O’Brien, J. E.; Krenz, J. G.; Sans-Fuentes, M. A.; Nachman, M. W.; Tucker, P. K.
Genome-wide patterns of gene flow across a house mouse hybrid zone
Genome Research 18, 67-76 (2008)
10.
Chan, Y. F.; Jones, F. C.; McConnell, E.; Bryk, J.; Bünger, L.; Tautz, D.
Parallel selection mapping using artificially selected mice reveals body weight control loci
Current Biology 22, 794-800 (2012)
Zur Redakteursansicht