Forschungsbericht 2010 - Max-Planck-Forschungsstelle für Enzymologie der Proteinfaltung

Pathogene Eiweißablagerungen in der Alzheimer-Krankheit

Autoren
Fändrich, Marcus
Abteilungen

Amyloidfibrillen (Dr. habil. Marcus Fändrich)
MPF für Enzymologie der Proteinfaltung, Halle/Saale

Zusammenfassung
Die Alzheimer-Krankheit ist die häufigste Ursache einer Demenz in Deutschland. Obwohl die genauen Mechanismen, die zu dieser Krankheit führen, noch immer nicht ausreichend verstanden sind, ist bekannt, dass es im Gehirn eines Alzheimer-Patienten typischerweise zur Ablagerung von so genannten Amyloidplaques kommt. Diese bestehen in ihrem Kern aus faserförmigen Aggregaten eines Eiweiß-Moleküls mit Namen Aβ. Die Arbeitsgruppe um Marcus Fändrich hat nun untersucht, wie es zur Bildung dieser Amyloidplaques kommt.

Die Alzheimer-Krankheit ist die häufigste Ursache einer Demenz in Deutschland. Man geht davon aus, dass aktuell mehr als eine Million Menschen in Deutschland von dieser Krankheit betroffen sind. Ab dem siebten Lebensjahrzehnt steigt das Alzheimer-Risiko mit zunehmendem Alter rapide an. Über ein Drittel der 90-Jährigen ist erkrankt und nach wie vor ist die Alzheimer-Krankheit unheilbar. Die molekularen Grundlagen sind noch immer nicht ausreichend verstanden. Zunehmend mehren sich aber die Anzeichen, dass die abnormale Bildung von faserartigen Eiweißablagerungen eine für den Krankheitsprozess entscheidende Rolle spielt.

Diese Eiweißablagerungen (Fachterminus „Amyloidplaques“) bestehen aus faserförmigen Aggregaten, so genannten Amyloidfibrillen des Eiweiß-Moleküls Aβ. Aβ ist ein Bruchstück eines normalen zellulären Proteins. Wenn dieses Protein abgebaut wird, kommt es zur Bildung von Aβ, welches dann seinerseits die Eigenschaft hat, in Amyloidfibrillen zu verklumpen und letztlich in Form von Amyloidplaques abzulagern. Zwar ist die pathogene Bedeutung dieser finalen Ablagerungen, d.h. der Amyloidplaques, nicht klar, doch geht man mehr und mehr davon aus, dass die Verklumpung von Aβ einen wesentlichen Prozess bei der Pathogenese darstellt.

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Polarisationsmikroskopische Aufnahmen von Aβ-Amyloidplaques nach Kongorot-Färbung. Aufnahmen im Hellfeld (oben) oder Dunkelfeld (unten). Die Eiweißablagerungen (Amyloidplaques) erscheinen dabei rot (oben) bzw. grün (unten).

In einer neuen Untersuchung hat die Arbeitsgruppe von Marcus Fändrich zusammen mit Wissenschaftlern aus Jena und Magdeburg Zellen in der Kulturschale dazu anregt, Aβ-Amyloidplaques zu bilden, die denen im kranken Gewebe stark ähneln [1]. Mittels Kongorot-Färbung zeigen diese Plaques im Polarisationsmikroskop eine amyloid-typische grüne Doppelbrechung (Abb. 1). Mithilfe der Elektronenmikroskopie konnte außerdem die faserförmige Grundstruktur der gebildeten Plaques nachgewiesen werden. Die Bildung dieser Amyloidplaques erfolgte in einem strikt zellabhängigen Prozess. Das heißt, dass eine zelluläre Umgebung für die Bildung dieser Plaques notwendig ist. Die Plaquebildung konnte gestört werden, indem die Fähigkeit der Zellen reduziert wurde, Aβ-Peptid vom umgebenden Medium aufzunehmen und in intrazellulären Bläschen, so genannten Vesikeln, einzuschließen. In diesen Vesikeln kommt es zur Verdichtung der ersten Plaque-Vorläufer. Elektronenmikroskopische Aufnahmen belegen, dass die dabei gebildeten faserartigen Bündel die Vesikel durchstechen und somit den grundsätzlichen Aufbau der Zelle stören. In der Folge sterben die Zellen ab, und es kommt zur extrazellulären Ablagerung der Amyloidplaques. Weitere Arbeiten sind aber notwendig, um nun alle an dieser Reaktion beteiligten Prozesse aufzuklären. Im Weiteren könnten sich aus diesen Arbeiten auch neue Ansätze in der Bekämpfung der Alzheimer-Krankheit entwickeln.

Originalveröffentlichungen

1.
R. P. Friedrich, K. Tepper, R. Rönicke, M. Westermann, K. Reymann, C. Kaether, M. Fändrich:
Mechanism of amyloid plaque formation suggests an intracellular basis of Aβ pathogenicity.
Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA 107, 1942-1947 (2010).
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