Der lange Weg zum Medikament

Eine Substanz, die einmal Wirkstoff eines potenten Medikaments werden will, durchläuft ein Auswahlverfahren wie bei „Germany‘s Next Top Model“ oder „Deutschland sucht den Superstar“ – es sind drei große Phasen bis zur Medikamentenzulassung, ein Prozess, der bis zu 15 Jahre dauern kann: Ausgangspunkt ist oft ein Target, eine Zielstruktur im Körper, die im Zusammenhang mit einer Krankheit steht und Angriffspunkt für einen Wirkstoff sein kann – um den Krankheitsverlauf zu hemmen oder positiv zu beeinflussen. Zum Beispiel ein Rezeptor, also eine Andockstelle für ein Signalmolekül, das Teil des entzündlichen Prozesses ist.

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Bis ein medizinischer Wirkstoffkandidat als Tablette oder Kapsel verabreicht werden kann, muss er zahlreiche und aufwendige Tests sowohl in vorklinischen als auch in klinischen Studien bestehen.
Bis ein medizinischer Wirkstoffkandidat als Tablette oder Kapsel verabreicht werden kann, muss er zahlreiche und aufwendige Tests sowohl in vorklinischen als auch in klinischen Studien bestehen.

Haben die Forscher diese Zielstruktur entdeckt, versuchen sie eine Substanz zu finden, die daran ansetzt und diese aktiviert oder hemmt. Dabei folgen sie meistens dem alten Spruch „Probieren geht über Studieren.“ Tausende von Stoffen, sogenannte Compounds, in Substanzbibliotheken werden in automatisierten Verfahren an der Zielstruktur getestet, bis sich eine Molekülstruktur herauskristallisiert, die das Zeug zum Wirkstoff in sich trägt. Das ist der erste Teffer, der ‚Hit‘. Kann man ihn weiter optimieren, wird er zur Leitstruktur, dem ‚Lead‘. Ist dieser Rohdiamant entdeckt, wird ein ausgewählter Vertreter dieser Leitstrukturserie entwickelt. „Man geht von einem Gerüst aus, dem Scaffold, das dann unterschiedlich dekoriert wird, um zu sehen, ob das Molekül potenter wird, löslicher oder vielleicht auch toxischer“, sagt Matthias Baumann, Biologe und Experte für Pharmakokinetik am LDC.

So ein Gerüst kann beispielsweise eine chemische Struktur wie ein Aminopyrimidin sein, ein Ring aus vier Kohlenstoff- und zwei Stickstoffatomen plus einer Aminogruppe. An diese hängt man verschiedene andere chemische Gruppen, von denen man sich eine Verbesserung der Wirkung erhofft. Hilfreich ist dabei die Röntgenkristallstruktur des Targets zusammen mit der betreffenden Substanz. Dann wisse man, wie ein Molekül zu liegen kommt, zum Beispiel in der aktiven Tasche eines Enzyms, erklärt Baumann. „Man sieht, wo noch Platz ist, wo man noch Interaktionen mit dem Enzym knüpfen kann, etwa über Wasserstoffbrückenbindungen“. Der Schlüssel wird immer besser ans Schloss angepasst, die Substanz gewinnt an Potenz und Selektivität. Der Lead wird dann in immer komplexeren Situationen getestet, erst in Lösungen, dann in Zellen, schließlich im Tierversuch. Übersteht er diese Hürde, so gilt dies als „Proof of Concept“. Bis hierhin bietet das LDC seine Leistungen an.

In der präklinischen Phase wird dieser Wirkstoff vor allem in Tierversuchen von Maus bis Affe genauer unter die Lupe genommen, um herauszufinden, wie er durch den Stoffwechsel wandert, welche Nebenwirkungen er produziert. Am Ende des „Wirkstoff-Contests“ steht die Klinische Phase. In drei Stufen (Phase 1-Studie, Phase 2-Studie, Phase 3-Studie) wird der Wirkstoff in immer aufwendigeren Studien an immer mehr Menschen auf Anwendbarkeit, Sicherheit und Wirksamkeit im Vergleich zu einem Scheinmedikament (Placebo) getestet. Erst wenn der Stoff diese Hürden genommen hat, ist das Auswahlverfahren beendet. Die Zulassung kann kommen.

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