Forschungsbericht 2008 - Max-Planck-Forschungsstelle für Enzymologie der Proteinfaltung

Proteine und Amyloidfibrillen – Dr. Jekyll and Mr. Hyde

Proteins and amyloid fibrils – Dr. Jekyll and Mr. Hyde

Autoren
Fändrich, Marcus
Abteilungen

Amyloidfibrillen (Dr. habil. Marcus Fändrich)
MPF für Enzymologie der Proteinfaltung, Halle/Saale

Zusammenfassung
Die Bildung von Amyloidfibrillen oder strukturell ähnlicher Polypeptidaggregate ist ein Charakteristikum mehrerer schwerer Krankheiten, inklusive Morbus Alzheimer. Amyloidfibrillen sind abnormale Strukturzustände von prinzipiell normalen, körpereigenen Eiweißen. Statt jedoch in ihre normale Form als natives Protein zu falten, aggregieren sie in die faserartige Struktur von Amyloidfibrillen. Die Arbeitsgruppe von Marcus Fändrich am MPI für Enzymologie der Proteinfaltung untersucht die molekularen Grundlagen der Bildung von Amyloidfibrillen und ihre genaue Struktur.
Summary
Several debilitating human disorders, including Alzheimer’s disease, involve the formation of amyloid fibrils or structurally related types of polypeptide aggregates. Amyloid fibrils represent abnormal structural forms of otherwise normal, endogenous polypeptide chains. However, instead of folding into their native protein states, they aggregate into the form of fibrils. The group of Marcus Fändrich investigates the molecular basis of these structural transitions and the structural details of the architecture of amyloid fibrils.

Proteine: Die Faltung bestimmt ihre Funktion

Eiweiße (oder ‚Proteine‘) sind ein Grundbaustein des Lebens, und Eiweiße sind an nahezu allen Lebensprozessen beteiligt. Sie bilden die Grundlage für die Stabilität von Zellen, Haaren und Haut. Eiweiße transportieren den Sauerstoff im Blut. Im Darm bauen sie die Nahrung ab und im Gewebe die Körpersubstanz auf. Doch ähnlich einem Werkzeug kann ein Protein nur dann seine biologische Rolle übernehmen, wenn es die richtige Form hat. Schaut man sich diese Form an, so ist man im ersten Moment an ein Wollknäuel erinnert. Die natürliche Form eines Proteins besteht nämlich aus einem langen, kompliziert aufgewickelten Faden. Die biologische Rolle eines Proteins bestimmt sich aus seiner Struktur, Dynamik und Oberflächenbeschaffenheit. Woher weiß ein Protein aber nun, welche Form es annehmen muss oder – im Fachjargon ausgedrückt – wie es sich „falten“ muss? Seit den 1960er-Jahren ist bekannt, dass jedes Protein den Bauplan für seine gefaltete Struktur in sich trägt –und zwar in Form seiner Aminosäuresequenz. Proteine sind nämlich chemisch gesehen organische Polymere, die aus vielen Aminosäuren bestehen („Polypeptidketten“). Die genaue Abfolge der verschiedenen Aminosäuren einer Polypeptidkette (das heißt ihre Sequenz) bestimmt die Struktur, in die sich ein Protein natürlicherweise faltet, um seine biologische Funktion ausüben zu können.

Es hat sich aber gezeigt, dass Polypeptidketten nicht nur gefaltete Proteinstrukturen bilden können, sondern alternativ noch eine weitere Zustandsform stabilisieren, die einer Amyloidfibrille. Eine Amyloidfibrille ist ein fibrilläres (faserförmiges) Polypeptidaggregat: Viele, zum Teil Hunderte von Polypeptidketten lagern sich aneinander und bilden zusammen die fadenförmige Struktur der Amyloidfibrille. Amyloidfibrillen oder die Strukturen, die bei der Bildung von Amyloidfibrillen entstehen, werden für eine Reihe von Krankheiten verantwortlich gemacht, unter anderem auch für die Alzheimersche Krankheit. Bei dieser Krankheit findet man Amyloidfibrillen typischerweise im Gehirn der betroffenen Patienten. Die Fibrillen der Alzheimerschen Krankheit werden von dem so genannten Aβ-Peptid gebildet, einem Abbauprodukt eines normalen zellulären Proteins. Darüber hinaus kommen Amyloidfibrillen als zusätzliche Komplikation in einer Reihe von weiteren Krankheiten vor, zum Beispiel bei Herzvorhofflimmern, Arteriosklerose und dem Typ II-Diabetes mellitus. Außerdem findet man sie im Zuge der „normalen Alterung“ in jedem Menschen ab einem bestimmten Lebensjahrzehnt.

Fibrilläre Struktur und Krankheiten

Die Ursache für die Bildung von Amyloidfibrillen liegt darin, dass Polypeptidketten aufgrund ihrer chemischen Struktur grundsätzlich die Fähigkeit besitzen, Amyloidfibrillen zu bilden. Für die biologische Rolle einer Polypeptidkette ist diese Eigenschaft in der Regel unerwünscht, und die Evolution hat eine Reihe von Mechanismen genutzt, um die Bildung von Amyloidfibrillen spezifisch zu unterdrücken. Dennoch können Polypeptidketten diese Strukturen bilden, und diese Eigenschaft bricht dann im Zuge der Alterung oder bei einigen Krankheiten hervor. Polypeptidketten haben somit zwei "Gesichter" – ein wenig vergleichbar mit der bekannten literarischen Figur aus der Erzählung von Robert Louis Stevenson, die entweder in Form des gesellschaftlich geschätzten Dr. Jekyll oder des misanthropen Mr. Hyde in Erscheinung tritt.

Die Arbeitsgruppe von Marcus Fändrich beschäftigt sich unter anderem mit der Frage, wie Amyloidfibrillen strukturell aufgebaut sind. Ihre genaue Struktur ist bislang nur unzureichend verstanden. Ein Grund dafür besteht darin, dass Amyloidfibrillen mit den traditionellen Verfahren der biophysikalischen Strukturanalyse nur schwer bearbeitet werden können. Daher wenden die Wissenschaftler aus Halle in Zusammenarbeit mit der Gruppe von Niko Grigorieff (Brandeis University, Waltham, USA) die Kryo-Elektronenmikrokopie als Technik an. Mit dieser Technik wurde die Struktur einer Amyloidfibrille des Alzheimerschen Aβ-Peptids untersucht [1,2]. Den Forschern um Fändrich und Grigorieff gelang es dabei, eine Auflösung von unter einem Nanometer zu erzielen (Abb. 1). Diese Auflösung zeigte die Anordnung der β-Faltblattstruktur innerhalb der Fibrille. Interessanterweise wich die gefundene Anordnung deutlich von früheren Vorstellungen über den strukturellen Aufbau ab. Weitere Arbeiten sind aber noch notwendig, um die atomaren Details der Fibrille auflösen zu können. Bei Erfolg könnten sich aus diesen Arbeiten neue Ansätze für die Bekämpfung der Alzheimerschen Krankheit entwickeln.

Rekonstruktion der Struktur einer helikal gewundenen Alzheimer-Amyloidfibrille auf der Grundlage von elektronenmikroskopischen Daten. Hintergrund: Gehirngewebe eines Alzheimer-Patienten mit braun eingefärbten Amyloidablagerungen.

Originalveröffentlichungen

1.
C. Sachse, C. Xu, K. Wieligmann, S. Diekmann, N. Grigorieff, M. Fändrich:
Quaternary structure of a mature Alzheimer's Aβ-amyloid fibril.
Journal of Molecular Biology 362, 347–354 (2006).
2.
C. Sachse, M. Fändrich, N. Grigorieff:
Paired β-sheet structure of an Aβ(1-40) amyloid fibril revealed by electron microscopy.
Proceedings of the National Academy of Sciences U.S.A. 105, 7462–7466 (2008).
Zur Redakteursansicht