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Originalpublikation

M. Steger, F. Tonelli, G. Ito, P. Davies, M. Trost, M. Vetter, S. Wachter, E. Lorentzen, G. Duddy, S. Wilson, M. A. S. Baptista, B. K. Fiske, M. J. Fell, J. A. Morrow, A. D. Reith, D. R. Alessi & M. Mann
Phosphoproteomics reveals that Parkinson’s disease kinase LRRK2 regulates a subset of Rab GTPases.

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Internationales Forschungskonsortium entdeckt neuen Behandlungsansatz für Parkinson

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Unter der Leitung der Michael J. Fox Stiftung für Parkinsonforschung hat ein internationales Forschungskonsortium gezeigt, dass die LRRK2-Kinase Rab-Proteine hemmt und so zelluläre Transporte reguliert. Mutationen im LRRK2-Gen stehen im engen Zusammenhang mit Parkinson. Die Erkenntnis, dass LRRK2 mit der Funktion von Rab-Proteinen in Verbindung steht, ist bahnbrechend. Sie hilft, das Verständnis der LRRK2-Störungen bei Parkinson zu verbessern, und bietet neue therapeutische Ansätze. Die von Matthias Mann am Max-Planck-Institut für Biochemie in Martinsried entwickelte Proteom-Technologie ist die Grundlage für diese Entdeckung.
Mutationen im LRRK2-Gen stehen mit der Parkinsonkrankheit in Verbindung. Die Proteinmessungen mittels Massenspektrometrie helfen bei der Analyse von Fehlfunktionen. Bild vergrößern
Mutationen im LRRK2-Gen stehen mit der Parkinsonkrankheit in Verbindung. Die Proteinmessungen mittels Massenspektrometrie helfen bei der Analyse von Fehlfunktionen. [weniger]

Parkinson ist die zweithäufigste neurodegenerative Erkrankung nach Alzheimer. Ein internationales öffentlich-privates Forschungskonsortium hat die Funktion der LRRK2-Kinase aufgeklärt, die bislang nur als Zielstruktur für ein Medikament gegen die Parkinson-Krankheit bekannt war. Die Studie zeigt einen neuen Weg zur Entwicklung therapeutischer Intervention und basiert auf der Messung vieler Proteine mittels Massenspektrometrie, der sogenannten Proteomik.

Mutationen im LRRK2-Gen sind die häufigsten bekannten genetischen Faktoren, die zur Parkinson-Krankheit beitragen. Pharmaunternehmen entwickeln LRRK2-Kinase-Hemmstoffe, um die Auswirkungen dieser Mutationen zu korrigieren und um die Parkinson-Krankheit zu behandeln. Das Team aus Forschern des Max-Planck-Institutes für Biochemie, der Universität Dundee, der Michael J. Fox Stiftung für Parkinson-Forschung, GlaxoSmithKline und Merck Sharp & Dohme haben nun herausgefunden, dass die LRRK2-Kinase durch die Hemmung der Rab-Proteine 3, 8, 10 und 12 zelluläre Transportprozesse reguliert.

Die Erkenntnis, dass mutiertes LRRK2 mit einer Inaktivierung der Rab Funktion in Verbindung steht, ist bahnbrechend. Sie verbindet LRKK2 direkt mit Rab-Proteinen, zu deren Rolle in Transportwegen in der Zelle schon seit mehr als 20 Jahren ein großer Fundus an Erkenntnissen angehäuft wurde. Dieses Wissen kann nun dazu dienen, das Verständnis der LRRK2-Störungen bei Parkinson zu verbessern.

„Viele zelluläre Komponenten spielen für den Verlauf von Hirnerkrankungen wie bei Parkinson eine Rolle", sagte Matthias Mann, Direktor der Abteilung für Proteomics und Signaltransduktion am Max-Planck-Institut für Biochemie. „Die Identifizierung der Rab-Proteine als LRRK2-Substrate ist ein wichtiger Teil im Krankheitsrätsel ‚Parkinson‘ und bietet einen weiteren möglichen Ansatz zur Intervention in den Krankheitsprozess."

Neue Behandlungsmöglichkeiten

Marco Baptista von der Michael J. Fox Stiftung sagt dazu: „Die Identifizierung der Rab-Proteine als LRRK2-Substrat ermöglicht es, die Auswirkungen neu entwickelter Hemmstoffe nicht nur auf die Menge zellulärer LRRK2, sondern auch auf dessen Funktionen zu messen. Dieser entscheidende Baustein wird die Entwicklung von Therapien verbessern, deren Ziel es ist, die Erkrankung an Parkinson zu verhindern oder zumindest zu verlangsamen – das größte Bedürfnis der Patienten."

Das von Michael J. Fox Stiftung geführte Konsortium nutzte für diese Entdeckung eine Kombination von Hilfsmitteln, darunter einem von GlaxoSmithKline entwickeltes Knock-in-Maus-Modell mit der am häufigsten mit Parkinson in Verbindung stehenden LRRK2-Mutation, einem von der Michael J. Fox Stiftung entwickelten LRRK2 Maus-Modell, LRRK2 Kinase-Hemmstoffen und modernsten Massenspektrometrie-Methoden.

„Dieses Kollaborationsmodell und unser Ansatz, die modernen Technologien der verschiedenen Labore systematisch zur Bestätigung der Daten auf mehreren Ebenen zu verwenden, ist einzigartig. Dies bildet eine solide Grundlage um von hier aus die Untersuchung fortzusetzen und unser Verständnis der LRRK2 Rab Beziehung weiter zu verfeinern", sagte Dario Alessi von der Universität Dundee.

Mit zusätzlichen Fördermitteln der Michael J. Fox Stiftung erforscht die Forschungsgruppe nun, welche Rab-Proteine von LRRK2 modifiziert werden, um zu verstehen, wie das Ungleichgewicht im zellulären Transport zum Sterben von Nervenzellen bei Parkinson-Patienten führt.

CM/HR

 
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