Forschungsbericht 2015 - Max-Planck-Institut für molekulare Zellbiologie und Genetik

Vogelschwarm und Zellskelett – Wie die Simulation hilft, biologische Phänomene physikalisch zu erklären

Autoren
Sbalzarini, Ivo
Abteilungen
The MOSAIC Group: Scientific Computing for Image-based Systems Biology
Zusammenfassung
Biologische Systeme sind sehr komplex: Die Bewegungen eines Vogelschwarms oder die Verschiebungen des Zellskeletts beispielsweise lassen sich durch reine Beobachtungen nicht ergründen. Bis vor kurzem konnte man diese Komplexität nicht erfassen, da Methoden fehlten, um diese Systeme zu untersuchen. Ivo Sbalzarinis Team hat nun eine Simulation zur Erforschung aktiver Materie vorgestellt, mit der sich komplexe Systeme virtuell untersuchen lassen. Dies ist in der Systembiologie ein entscheidender Durchbruch auf dem Weg zur Simulation eines kompletten Modellorganismus.

Wie entwickeln sich Organe? Woher kennt jede Zelle in unserem Körper ihren Platz? Und wie entsteht in einer Zelle, gefüllt mit Millionen von Molekülen, ein geordneter Stofftransport? Fragen wie diese zeugen von den Schwierigkeiten, denen Biologen gegenüberstehen, wenn sie Prozesse des Lebens ergründen wollen. Vier Milliarden Jahre Evolution haben bei den Lebewesen für unglaublich komplizierte Wechselbeziehungen gesorgt. Inzwischen existiert daher ein eigener Wissenschaftsbereich, der sich mit der Komplexität biologischer Systeme beschäftigt: die Systembiologie.

Systembiologie: der Komplexität auf den Grund gehen

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Abb. 1: Starenschwarm in Fluchtbewegung vor einem Baumfalken. Obwohl jeder Star für sich fliegt, bewegt sich der Schwarm als Ganzes und wirkt wie eine Einheit. Seine Gesamtheit kann mit der Physik aktiver Materie beschrieben werden.

Abb. 1: Starenschwarm in Fluchtbewegung vor einem Baumfalken. Obwohl jeder Star für sich fliegt, bewegt sich der Schwarm als Ganzes und wirkt wie eine Einheit. Seine Gesamtheit kann mit der Physik aktiver Materie beschrieben werden.

Die Ursprünge dieser neuen Disziplin lassen sich in der Ökologie finden. Hier gehört es zu den Grundlagen, die Teilnehmer eines Ökosystems auf ihre Beziehungen untereinander zu untersuchen. Inzwischen wird unter dem Begriff Systembiologie jedoch eine Vielzahl von biologischen Forschungsfeldern zusammengefasst. Denn genau wie die Lebewesen in einem Ökosystem beeinflussen sich beispielsweise auch die Zellen innerhalb eines Organismus oder die Moleküle in einer Zelle wechselseitig. In der Systembiologie fokussiert sich die Forschung daher auf die Dynamiken und Wechselwirkungen, welche die sogenannte “Komplexität des Lebens” hervorrufen (Abb. 1). Komplexität bedeutet in diesem Kontext, dass sich die Systeme nicht leicht vereinfachen lassen, dass sie einem ständigen Wandel unterliegen und in all den Abhängigkeiten ihrer Komponenten untereinander schwer intuitiv zu verstehen sind – zumal ihnen mehrere Organisationsstufen auch noch eine zusätzliche Tiefe geben. Alle Teilnehmer beeinflussen einander gegenseitig, haben ein eigenes Ziel und doch entsteht in ihrem Zusammenspiel eine gerichtete Aktion; so wie im Starenschwarm jeder Vogel für sich fliegt, im gesamten Schwarm aber ein fast geometrisches Flugmuster erzeugt wird.

Forschung mit aktiver Materie

Möglichkeiten, diese Systeme zu untersuchen, gab es lange nicht. Die biologische Forschung konnte oft nur Momentaufnahmen erreichen. Allein durch das Filmen eines Starenschwarms oder durch mikroskopische Aufnahmen von Zellbewegungen lassen sich die zugrunde liegenden Prozesse nicht erklären. Vielmehr bedarf es einer mathematisch-physikalischen Beschreibung. Hier haben Dresdner Forscher jetzt einen entscheidenden Erfolg verbucht. In der MOSAIC-Forschungsgruppe von Ivo Sbalzarini am Zentrum für Systembiologie Dresden (Max-Planck-Institut für Molekulare Zellbiologie und Genetik) wurde erstmals eine Computersimulation zur Erforschung aktiver biologischer Systeme entwickelt.

Grundlegend waren dabei theoretische physikalische Arbeiten der Gruppe um Frank Jülicher vom Max-Planck-Institut für die Physik komplexer Systeme [1]. Bis vor wenigen Jahren war es noch sehr ungewöhnlich, biologische Prozesse physikalisch zu beschreiben, da es sich um komplexe aktive Vorgänge handelt. Dies unterscheidet sich von der traditionellen Betrachtungsweise, in der Bewegung von Materie ausschließlich durch das Einwirken von äußeren Kräften entsteht. Man muss einen Ball anstoßen, damit er rollt. Das Gleichgewicht, in dem sich der Ball befunden hat, wird so durch Energiezufuhr von außen gestört. Ein Ball beginnt sich nicht aus eigenem Antrieb zu bewegen. Zellen und Tiere hingegen schon. Daraus ergab sich eine neue Betrachtungsweise: die Physik aktiver Materie.

Als aktive Materie werden Systeme bezeichnet, die aus sich heraus im Ungleichgewicht sind. Die Störung kommt von innen, die Teilnehmer des Systems verbrauchen Energie und erzeugen im Zusammenspiel einen internen Bewegungsimpuls. Es war unter anderem Jülichers Beitrag, mathematische Gleichungen zur Beschreibung aktiver Materie zu formulieren. Wissenschaftler aus verschiedensten Fachrichtungen erkannten schnell, wie viele Prozesse durch die Theorie der aktiven Materie beschrieben werden können. Ein wichtiger Anwendungsbereich ist die Biologie. Denn als aktive Materie gelten auch Vogelschwärme, Menschenmengen oder Zellverbände.

Ein Problem war jedoch lange, dass man zwar annehmen konnte, dass die Gleichungen die aktive Materie adäquat beschrieben, dass man dies aber nicht an komplexen Systemen testen konnte. Die Gleichungen sind so komplex, dass sie nur in ein-dimensionalen Spezialfällen analytisch, das heißt mit Papier und Bleistift, gelöst werden können. Für realistische Systeme und biologische Geometrien können die Gleichungen nur näherungsweise numerisch simuliert werden. Diese Simulation ist den Dresdner Forschern um Sbalzarini zum ersten Mal gelungen.

Simulationen machen’s möglich

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Abb. 2: Darstellung der Partikelsimulation: Die einzelnen Partikel sind zwar zu Anfang auf einem Gitter angeordnet, können sich aber frei mit dem Strom bewegen. Die schwarzen Punkte zeigen die Partikel vor, die weißen Punkte die Partikel nach der Bewegung.
Abb. 2: Darstellung der Partikelsimulation: Die einzelnen Partikel sind zwar zu Anfang auf einem Gitter angeordnet, können sich aber frei mit dem Strom bewegen. Die schwarzen Punkte zeigen die Partikel vor, die weißen Punkte die Partikel nach der Bewegung.

Doch wie sieht eine solche numerische Lösung aus? Um komplexe Gleichungen näherungsweise zu lösen, muss man die mathematischen Funktionen in den Gleichungen für den Computer erfassbar machen. Da eine Funktion aus unendlich vielen Punkten besteht, muss man die Anzahl der Punkte begrenzen. Dies geschieht im wissenschaftlichen Rechnen üblicherweise dadurch, dass man ein Gitter definiert und die Funktionswerte nur auf den Gitterknoten speichert. Ein Computer kann nicht unendlich viele Daten speichern, so dass die Auflösung des Gitters begrenzt ist und die Genauigkeit der numerischen Näherung damit definiert. Die Dresdener Forscher entschieden sich aber nicht für eine Gitterdarstellung, sondern stellten die Funktionen auf Teilchen dar, welche sich zu Beginn der Simulation auf einem solchen Gitter befinden, durch darauf folgende Bewegung jedoch beliebig im Raum verteilt werden und somit Geometrien beliebiger Form abbilden können.

Jedes Teilchen, genannt „Partikel“, speichert den Wert der Funktion an der entsprechenden Stelle (Abb. 2). Partikel sind somit vergleichbar mit Gitterknoten in einem traditionellen Verfahren, sind aber nicht ortsgebunden und auch nicht mit ihren Nachbarn verknüpft. Erst durch den Einsatz von Partikelmethoden, dem primären Forschungsfeld von Ivo Sbalzarini, wurde es möglich, die Gleichungen der aktiven Materie zu simulieren.

Das kortikale Zytoskelett, Formgeber der Zelle

Als Beispiel wendeten die Forscher die Simulation unter anderem auf das kortikale Zytoskelett an. Diese Rahmenstruktur der Zelle spielt eine wichtige Rolle in der Entwicklung aller Organismen. Von der Zellteilung über die Veränderung der Form bis hin zur Zellmobilität hängt alles von diesem inneren Gerüst ab (Abb. 3). Das kortikale Zytoskelett besteht zum größten Teil aus Aktin, dem Protein, welches am häufigsten in der Zelle vorkommt. Diese Häufung kommt durch seine große Aufgabe in der Zelle zustande. Die langen fadenförmigen Eiweiße müssen die gesamte Zelle durchspannen und dienen als Gerüst und Formgeber. Aktinfasern haben zwei unterschiedliche Enden: ein Plus-Ende, an welchem aktiv Material aufgebaut wird, und ein Minus-Ende, an dem Material abgebaut wird. So sind die Fasern immer in Bewegung und können beliebig auf- und abgebaut werden. Gleichzeitig sind auch die Proteine, die die einzelnen Fasern verbinden, dynamisch. Indem in einem Teil Fasern und Verbindungen abgebaut und in anderem Teil neue Strukturen aufgebaut werden, können sich Zellen in kürzester Zeit verformen.

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Abb. 3: Fluoreszenzaufnahme des kortikalen Zytoskeletts. Die Aktinfasern sind grün angefärbt und durchspannen die gesamte Zelle. Durch Umgruppierung der Fasern kann sich die Zelle verformen und fortbewegen.
Abb. 3: Fluoreszenzaufnahme des kortikalen Zytoskeletts. Die Aktinfasern sind grün angefärbt und durchspannen die gesamte Zelle. Durch Umgruppierung der Fasern kann sich die Zelle verformen und fortbewegen.

Für die mechanischen Eigenschaften der Zelle ist das Zytoskelett entscheidend. Die dynamisch verknüpften Aktinfasern geben der Zelle die Eigenschaften eines weichen, elastischen Materials; in der Physik spricht man hier von viskosen Gelen. Diese haben sowohl Eigenschaften von Flüssigkeiten als auch von Festkörpern. Vereinfacht gesagt geben die Fasern der Zelle – die sonst nur ein flüssigkeitsgefüllter Membransack wäre – Struktur. Da sich die Zelle aktiv durch die Aktinfasern des kortikalen Zytoskeletts verformen kann, ist es ein klassisches Beispiel aktiver Materie. Die Fasern und ihre Verbindungen sind dabei die energieverbrauchenden Teilnehmer des Systems. Gespeist durch theoretische und experimentelle Vorarbeiten wurde der Simulations-Algorithmus entwickelt. Die Gleichungen, welche die aktive Materie mathematisch beschreiben, vereinfachen die Aktinstruktur zu einzelnen Richtungsvektoren in einem viskosen Medium. Die nun entwickelte Computersimulation dieser Gleichungen ermöglicht es Forschern, aktive Materie zu simulieren und so angenäherte Lösungen für die zuvor beschriebenen Gleichungen zu errechnen. So können innere Zustände der Materie, die experimentell nicht beobachtbar sind, unter genau definierten äußeren Störungen im Computer studiert werden, um die Wirkungsmechanismen der aktiven Materie zu erforschen (Abb. 4).

Komplexe Prozesse durch Simulationen untersuchen können

Die experimentelle Forschung am Zytoskelett unterliegt – wie andere zellbiologische Forschung auch – vielen Einschränkungen. Um das Aktingerüst lebender Zellen zu untersuchen, waren bis jetzt aufwändige Experimente nötig. Hypothesen zum Bewegungspotenzial des kortikalen Zytoskeletts konnten größtenteils nicht experimentell belegt werden. Eine Fragestellung in diese Richtung wäre beispielsweise: Reichen die Kräfte der Aktinfasern alleine aus, um eine Zellbewegung zu ermöglichen?

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Abb.4: Die Illustration zeigt wandernde Wellen in Polarität und Geschwindigkeit von Fasern eines aktiven Gels, welche nur durch den Energieverbrauch des Systems bedingt sind. Diese Simulation gleicht experimentell beobachtbaren Wellen in Aktinsystemen, die durch einen vermehrten oder verringerten Energieverbrauch der Verbindungsmoleküle zustande kommt. 

Abb.4: Die Illustration zeigt wandernde Wellen in Polarität und Geschwindigkeit von Fasern eines aktiven Gels, welche nur durch den Energieverbrauch des Systems bedingt sind. Diese Simulation gleicht experimentell beobachtbaren Wellen in Aktinsystemen, die durch einen vermehrten oder verringerten Energieverbrauch der Verbindungsmoleküle zustande kommt. 

Entfernt man durch eine genetische Modifikation einen Teil der Verbindungen des Aktingerüsts, könnte das Zytoskelett so gut wie keine seiner Aufgaben erfüllen. Durch Beobachtung dieser Veränderung kann man herausfinden, dass der Mechanismus ohne die Verbindung der Aktinfasern nicht funktionieren kann. Offen bleibt jedoch, welche Teile des Zytoskeletts insgesamt ausreichen, um zum Beispiel eine Verformung der Zelle zu ermöglichen. Um diese Überprüfung zu leisten, muss man Mechanismen am Computer simulieren oder synthetisch im Reagenzglas nachbauen. In solchen Nachbildungen, ob im Computer oder im Reagenzglas, weiß man genau, welche Systemteile wechselwirken, weil man nur diese hinzugegeben hat. Anhand dieses Modells kann man dann herausfinden, ob diese Prozesse ausreichen, das gesuchte Verhalten hervorzubringen. Durch die neue Simulationsmethode aus Dresden gibt es nun eine vielseitige Möglichkeit, das Verhalten und die Mechanismen aktiver biologischer Prozesse zu überprüfen.

Simulation des Lebens: Die Zukunft der Biologie

Die Dresdner Forscher haben als weltweite Premiere ein virtuelles Modell aktiver Materie entwickelt. Was bis vor wenigen Jahren noch nicht durchführbar war, wurde durch Rechnerleistung und neuartige Informatikmethoden jetzt ermöglicht. Durch die universellen Eigenschaften der aktiven Materie, die hier simuliert wurden, lässt sich das Modell mit leichten Modifikationen auf eine ganze Reihe von Systemen, über das Zytoskelett hinaus, anwenden. Mögliche Einsatzgebiete sind die Simulation von Schwarmverhalten, Menschenmassen oder biologischem Gewebewachstum.

So wurde eine auf viele Prozesse übertragbare Simulation geschaffen, anhand derer man erstmals aktive Systeme in ihrer vollen Komplexität erfassen kann. Langfristig ist dies ein wichtiger Schritt auf dem Weg hin zu einem komplett virtuellen Modellorganismus – eines der wesentlichen Ziele des neuen Zentrums für Systembiologie in Dresden.

Literaturhinweis

1.
Jülicher, F.; Kruse, K.; Prost, J.; Joanny, J.-F.
Active behavior of the cytoskeleton
Physics Reports 449, 3-28 (2007)

 

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