Forschungsbericht 2015 - Assoziierte Einrichtung - Ernst Strüngmann Institute (ESI) for Neuroscience

Computational Cajal – Simulationen zur Struktur neuronaler Schaltkreise

Autoren
Cuntz, Hermann
Abteilungen
Cuntz Lab
Zusammenfassung
Im 19. Jahrhundert verewigte Santiago Ramón y Cajal neuronale Schaltkreise in kunstvollen Zeichnungen und erkannte, dass sie aus einzelnen, miteinander verknüpften Nervenzellen mit ausgedehnten baumförmigen Ein- und Ausgangsstrukturen bestehen. Er sah auch, dass die Schaltkreise derart angeordnet sind, dass sie möglichst wenig Material und Platz brauchen und so schnell wie möglich Signale übertragen. Darauf aufbauend haben wir Computermodelle entwickelt, die die Form echter Nervenzellen exakt nachbilden. Nach dem gleichen Prinzip wird nun die Form ganzer Hirnregionen berechnet.

Einführung

Das Gehirn ist ein dichtes Netzwerk von fein verzweigten Nervenzellen und wird durch deren ungemein komplexe Verschaltung charakterisiert. Unter den darin vorkommenden verzweigten Strukturen  stechen die dendritischen Eingangsverzweigungen der Nervenzellen durch ihre beeindruckende Vielfalt in Form und Größe hervor [1, 2]. Diese Vielfalt spiegelt vermutlich die unterschiedlichen Verrechnungen wider, die im Nervensystem ablaufen, und es ist bekannt, dass die Form von Dendritenbäumen auch die Signalverarbeitung und -weitergabe in Nervenzellen maßgeblich beeinflusst [3]. Es ist daher unabdingbar, dass wir das Wesen dendritischer Verzweigungsmuster verstehen. Während einfache Verzweigungsstatistiken in unterschiedlichen Dendritentypen bereits gut erforscht sind, gibt es bisher jedoch noch kein umfassendes Modell, das die beobachteten Unterschiede zwischen Zelltypen erklärt.

Computermodelle im Gebiet der Neurowissenschaften haben sich als erfolgreiches Werkzeug zur Identifizierung von grundlegenden Prinzipien in den komplexen und oft dynamischen Systemen von neuronalen Schaltkreisen erwiesen, beispielsweise im Zuge der Modellierung von Aktionspotentialen oder bei der Berechnung der Ausbreitung von elektrischen Signalen innerhalb einzelner Zellen dank der Kabelgleichung. Es liegt also nahe, dass Computermodelle auch für das bessere Verständnis von Dendritenbaum-Strukturen nützlich sind.

Morphologische Modellierung – künstlich erstellte Dendritenbäume nach Cajal’s Prinzipien

original
Original 1508157727
Abb. 1: (A) Um einen minimalen Spannbaum zu bilden, werden Zielpunkte (dunkle Kugeln) nacheinander mit dem Baum verbunden. Dabei wird in jedem Schritt jeweils derjenige Zielpunkt hinzugefügt, für den die geringsten Gesamtkosten benötigt werden. Gestrichelte Linien zeigen Beispieldistanzen ab Zielpunkt P mit drei Knotenpunkten (orange Kugeln) im Baum. (B) Die Kosten bestehen aus der Kabellänge und mit steigendem Balancing Factor (bf) auch aus der Pfadlänge entlang des Baumes zum Ursprungspunkt hin (schwarzer Kreis). Von links nach rechts werden in diesem Beispiel dieselben Zielpunkte mit verschiedenen bf-Werten zu Spannbäumen verbunden.
Abb. 1: (A) Um einen minimalen Spannbaum zu bilden, werden Zielpunkte (dunkle Kugeln) nacheinander mit dem Baum verbunden. Dabei wird in jedem Schritt jeweils derjenige Zielpunkt hinzugefügt, für den die geringsten Gesamtkosten benötigt werden. Gestrichelte Linien zeigen Beispieldistanzen ab Zielpunkt P mit drei Knotenpunkten (orange Kugeln) im Baum. (B) Die Kosten bestehen aus der Kabellänge und mit steigendem Balancing Factor (bf) auch aus der Pfadlänge entlang des Baumes zum Ursprungspunkt hin (schwarzer Kreis). Von links nach rechts werden in diesem Beispiel dieselben Zielpunkte mit verschiedenen bf-Werten zu Spannbäumen verbunden.

Die Hauptfunktion von Dendriten ist es, die Eingänge von anderen Nervenzellen zu erreichen. Vor mehr als einem Jahrhundert hat Santiago Ramón y Cajal, einer der größten Neurowissenschaftler und Nobelpreisträger im Jahre 1906, drei biologische Gesetze der neuronalen Architektur beschrieben (Seite 115-125 in [4]). Er schlägt evolutionäre Optimierungsprinzipien vor, die die Erhaltung von i.) Platz, ii.) Zellmaterial und iii.) Leitungsgeschwindigkeiten in neuronalen Schaltkreisen postulieren. Ist die Position der Eingänge von anderen Nervenzellen bekannt, kann man Dendritenbäume im Computer erstellen, die gemäß der Optimierungsprinzipien ii.) und iii.) die Gesamtkabellänge und die Pfadlängen von den Eingängen entlang des Baumes zum Baumursprung hin minimieren (Abb. 1; [5, 6, 7]).

Wenn man dann die Position der Eingänge angemessen aussucht, ist es möglich, eine Vielfalt an existierenden Dendritentypen zu erstellen, die zum Teil selbst Experten nicht mehr von echten Nervenzellen unterscheiden können (Abb. 2; [7]).

original
Original 1508157722
Abb. 2: Künstlich generierte Beispielzellen. Rot: Purkinjezellen im Kleinhirn; Gelb: Amakrinzellen in der Netzhaut; Blau: hippokampale Körnerzellen; Grün: kortikale Pyramidenzellen.
Abb. 2: Künstlich generierte Beispielzellen. Rot: Purkinjezellen im Kleinhirn; Gelb: Amakrinzellen in der Netzhaut; Blau: hippokampale Körnerzellen; Grün: kortikale Pyramidenzellen.

Skalierungsgesetze in echten und künstlichen Dendriten

Da die Optimierungsprinzipien für dendritische Strukturen genaue Gesetze im Modell - wie ja schließlich auch in echten Zellen - vorschreiben, ist es möglich, allgemeine geometrische Eigenschaften von Dendritenbäumen vorherzusagen. Das morphologische Modell sagt zum Beispiel voraus, wie einige der wichtigsten Verzweigungsparameter in Dendritenbäumen miteinander skalieren. So wächst zum Beispiel die Gesamtlänge L des Dendriten mit der Anzahl von Eingängen n von anderen Zellen innerhalb von einem Volumen V mit einem 2/3 Potenzgesetz [8]:

L = (3/4π)1/3 * V1/3 * n2/3                                                                      (1)

Da auch die Anzahl an Verzweigungspunkten im Baum mit der Anzahl der Eingänge zusammenhängt, kann man für alle gesammelten Dendriten- und Axonstrukturen dieses Skalierungsprinzip benutzen (Abb. 3). Es ist leicht zu erkennen, dass dieses Potenzgesetz für diejenigen Daten, die von den verschiedensten Zelltypen und Organismen entstanden sind, gilt.

original
Original 1508157722
Abb. 3: Jeder Punkt stellt einen Dendrit oder ein Axon dar; die Farben zeigen die Zuordnung zu getrennten Datensätzen. Die rote Linie zeigt den besten Fit und die schwarze Linie zeigt die errechnete Mindestlänge an, je nach Anzahl der Verzweigungspunkte; vgl. Potenzgesetz, Gleichung (1) im Text.
Abb. 3: Jeder Punkt stellt einen Dendrit oder ein Axon dar; die Farben zeigen die Zuordnung zu getrennten Datensätzen. Die rote Linie zeigt den besten Fit und die schwarze Linie zeigt die errechnete Mindestlänge an, je nach Anzahl der Verzweigungspunkte; vgl. Potenzgesetz, Gleichung (1) im Text.

Struktur kompletter Schaltkreise

Wenn man diese Ideen auf gesamte Schaltkreise überträgt, sollte es möglich sein, die Morphologien aller Zellen in einem realistischen Netzwerkmodell anhand dieser einfachen Prinzipien zu generieren. Beim Gyrus dentatus, einem Teil des Hippokampus, war dies ohne Probleme möglich. Da das künstliche Erstellen der Dendritenbäume in Bruchteilen von Sekunden möglich ist, kann man alle 1,2 Millionen Körnerzellen im Rattenhippokampus künstlich erstellen (Abb. 4; [9]).

original
Original 1508157723
Abb. 4: Ausschnitt aus einem Modell, das alle 1,2 Millionen Körnerzellen im Gyrus dentatus, einem Teil des Hippokampus, enthält.
Abb. 4: Ausschnitt aus einem Modell, das alle 1,2 Millionen Körnerzellen im Gyrus dentatus, einem Teil des Hippokampus, enthält.

Vorausgesetzt, die Optimierungsprinzipien Cajals gelten auch für gesamte Schaltkreise und nicht nur für einzelne Zellen, müsste es nun auch möglich sein, die genaue Positionierung von allen Zellen anhand der Optimierung von Materialkosten und kurzen Verbindungen zu bestimmen. Dann wäre es möglich, die vollständige Morphologie eines gesamten Schaltkreises allein anhand der Ein- und Ausgangstopographie des darunterliegenden Netzwerkes abzubilden.

Der Text dieses Beitrags ist zum Teil aus Passagen von Cuntz et al., 2014, entstanden [10]. Der Autor dankt Martha Krumbach für die redaktionelle Unterstützung.

Literaturhinweise

1.
Stuart, G. J.; Spruston, N.; Häusser, M. 
Dendrites
Oxford University Press, UK (2007)
2.
DeFelipe, J.
Cajal’s butterflies of the soul: science and art
Oxford University Press, UK (2010)
3.
London; M.; Häusser, M.
Dendritic computation
Annual Review of Neuroscience 28, 503–532 (2005)
4.
Ramón y Cajal, S.
Histology of the nervous system of man and vertebrates. Translated by Larry W. Swanson
Oxford University Press, UK (1995)
5.
Cuntz, H.; Borst, A.; Segev, I.
Optimization principles of dendritic structure
Theoretical Biology and Medical Modelling 4: 21 (2007)
6.
Cuntz, H.; Forstner, F.; Haag, J.; Borst, A.
The morphological identity of insect dendrites
PLoS Computational Biology 4: e1000251 (2008)
7.
Cuntz, H.; Forstner, F.; Borst, A.; Häusser, M.
One rule to grow them all: a general theory of neuronal branching and its practical application
PLoS Computational Biology 6: e1000877 (2010)
8.
Cuntz; H., Mathy, A.; Häusser, M.
A scaling law derived from optimal dendritic wiring
Proceedings of the National Academy of Sciences USA 109, 11014–11018 (2012)
9.
Schneider, C. J.; Cuntz, H.; Soltesz, I.
Linking macroscopic with microscopic neuroanatomy using synthetic neuronal populations
PLoS Computational Biology 10: e1003921 (2014)
10.
Cuntz, H.; Remme, M. W. H.; Torben-Nielsen, B.
The computing dendrite - from structure to function
Springer, New York, USA (2014)