Forschungsbericht 2003 - Max-Planck-Institut für Stoffwechselforschung

Frühdiagnostik neurodegenerativer Erkrankungen zur Bekämpfung der Demenz

Autoren
Herholz, Karl & Heiss. Wolf-Dieter
Abteilungen

Allgemeine Neurologie (Prof. Dr. Wolf-Dieter Heiss)
MPI für neurologische Forschung, Köln

Zusammenfassung
Die Vermeidung einer Demenz durch Frühdiagnostik neurodegenerativer Erkankungen, insbesondere des M. Alzheimer, mit der Möglichkeit einer effizienten Testung möglicherweise neuroprotektiv wirksamer Medikamente ist wegen der Verlängerung der Lebenserwartung in den Industrieländern von außerordentlicher Bedeutung. Bei nicht dementen Patienten mit leichten kognitiven Störungen gelingt es durch die Positronen-Emission-Tomographie (PET), eine Hochrisikogruppe von Patienten zu identifizieren, die mit sehr hoher Wahrscheinlichkeit im Verlauf der nächsten 1-2 Jahre eine Demenz entwickeln werden. Mit dieser Technik ist es auch möglich, Tiermodelle neurodegenerativer Erkankungen durch unmittelbaren Vergleich mit der menschlichen Erkrankung zu validieren und spezifische therapeutische Ansatzpunkte zu prüfen.

Mit der Verlängerung der Lebenserwartung in den meisten Ländern, insbesondere den westlichen Industrieländern, wird die Belastung von Individuen und der Gesellschaft durch demenzielle Erkrankungen des höheren Lebensalters immer größer. Es wurde geschätzt, dass in Deutschland 900.000 Patienten, bzw. 7,2% der über 65-jährigen und 35% der über 90-jährigen, an mittelschwerer oder schwerer Demenz erkrankt sind [1]. Neben zerebrovaskulären Störungen, insbesondere einer zunehmenden Beeinträchtigung kognitiver Funktionen durch einen oder mehrere Schlaganfälle, der so genannten Multi-Infarkt-Demenz, spielen dabei die neurodegenerativen Erkrankungen wie Morbus Alzheimer und Morbus Parkinson eine dominierende Rolle. Wenn bei diesen Erkrankungen eine Demenz eingetreten ist, sind bereits große Teile des Gehirns so schwer gestört, dass es kaum Hoffnung gibt, diese Veränderungen durch irgendeine Art von Therapie noch wesentlich zurückzubilden. Ein brennendes Thema ist die Diagnose einer neurodegenerativen Erkrankung zu einem frühen Zeitpunkt, zu dem es noch nicht zu irreversiblen schweren Schäden des Gehirns gekommen ist, sondern sich die Demenz möglicherweise noch aufhalten lässt. Dabei spielen die modernen funktionellen bildgebenden Verfahren wie die Positronen-Emissions-Tomographie (PET), die an unserem Institut zur Erforschung der Hirnfunktion eingesetzt werden, wegen ihrer hohen Sensitivität und Spezifität eine zentrale Rolle [2].

Bevor es zur Ausbildung einer Demenz kommt, wird eine klinische Phase mit leichten kognitiven Störungen (englisch: mild cognitive impairment, MCI) durchschritten [3]. Die in dieser Phase bestehenden leichten Symptome können mittels neuropsychologischer Testung objektiv erfasst werden. Allerdings gibt es bei der Bewertung der Symptome häufig Schwierigkeiten in der Abgrenzung von altersbedingten Störungen, v.a. des Gedächtnisses, die noch als nahezu normal angesehen werden können und kein wesentlich erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Demenz innerhalb einiger Jahre mit sich bringen. Neben den neurodegenerativen Erkrankungen treten in höherem Lebensalter auch depressive Erkrankungen vermehrt auf, die häufig ebenfalls mit leichten kognitiven Einbußen einhergehen. Sie können mit Rückbildung der Depression, spontan oder in Folge antidepressiver Behandlung, vollständig reversibel sein, können aber auch in die Entwicklung einer Demenz münden. Mit klinischen Mitteln sind wir also durchaus in der Lage, leichte kognitive Störungen zu identifizieren. Es ist jedoch häufig nicht ohne weiteres möglich vorherzusagen, ob es sich dabei bereits um den Beginn einer demenziellen Erkrankung handelt. Dies hat auch die Konsequenz, dass gegenwärtig klinische Studien von potenziell neuroprotektiven Medikamenten wegen der geringen Spezifität der klinischen Diagnostik in dieser Phase keine gute Effizienz aufweisen.

Der erste Tracer, der in der PET breite Anwendung fand und in der Demenz-Diagnostik bis heute einen hohen Stellenwert hat, ist die 18F-2-Fluoro-2-deoxy-D-glukose (FDG). Sie bildet den Glukosemetabolismus im Hirngewebe (englisch: cerebral metabolic rate of glucose, CMRGlc) ab und eignet sich gut zur Einschätzung des zerebralen Funktionszustandes, da der Energiebedarf des Gehirns unter physiologischen Bedingungen fast ausschließlich durch oxidativen Glukose-Abbau gedeckt wird. Das Verfahren ist nicht invasiv, bis auf das Legen der intravenösen Kanülen zur Injektion und für die Blutentnahmen mit keinen Unannehmlichkeiten verbunden. Die Untersuchung dauert maximal 1 Stunde und findet unter Ruhebedingungen in einer ruhigen Umgebung statt.

Bei der Alzheimer-Demenz (AD) findet sich ein charakteristisches Verteilungsmuster der funktionellen Störungen

Die Durchblutungs- und Stoffwechselminderungen betreffen hauptsächlich den
• temporo-parietalen Assoziationskortex (v.a. G. angularis und der hintere Anteil des G. cinguli)
• fronto-lateralen Assoziationskortex (in wechselnd starker Ausprägung)
Relativ lange unbeeinträchtigt sind
• Gebiete des Primärkortex, z.B. die primäre Sehrinde (Brodmann Area 17)
• Basalganglien
• Zerebellum
Diese Veränderungen im Stoffwechselmuster decken sich gut mit den klinischen Befunden, bei denen Gedächtnisverluste und Defizite im assoziativen Denken im Vordergrund stehen, während Funktionen der primären motorischen und sensorischen Rinde lange erhalten bleiben

Im Rahmen einer Europäischen Kooperation koordinierten wir das "Network for Efficiency and Standardisation of Dementia Diagnosis (NEST-DD)", das sich mit finanzieller Unterstützung durch die Europäische Kommission zum Ziel gesetzt hat, die Frühdiagnostik der Demenz in Europa auf objektive und reproduzierbare Verfahren zu gründen. Wir entwickelten automatisierte Auswerteverfahren für FDG-PET und zeigten, dass damit die Abgrenzung der AD von gesunden Kontrollpersonen zu 84% gelingt, selbst wenn diese Patienten nur so leicht beeinträchtigt sind, dass die üblichen neuropsychologischen Screeningverfahren (z.B. die "Mini-Mental Status Examination") noch Normalwerte liefern [4]. Bei einer Längsschnitt-Untersuchung von Patienten mit klinisch noch nicht zu sichernder Demenz aber signifikanten Gedächtnisstörungen fanden wir bei etwa einem Drittel bereits Veränderungen wie bei AD und es zeigte sich, dass diese Patienten ein Risiko von 65% hatten, innerhalb von 2 Jahren eine erhebliche Progression ihrer Symptome zu erleiden, während sich lediglich 14% der Patienten ohne diese Stoffwechselveränderungen signifikant verschlechterten [5]. Aktuelle Zwischenergebnisse unserer prospektiven Studie zeigen bei MCI-Patienten für FDG-PET sehr hohe positive und negative Prädiktionswerte (über 90%) für Progression zu Demenz innerhalb eines Jahres, während ein Gedächtnistest zwar ebenfalls eine gute negative Prädiktion, aber nur 48% positive Prädiktion erlaubt. FDG-PET scheint also sehr gut geeignet, um Patienten mit hohem Risiko für die Entwicklung einer Demenz zu identifizieren und einer vorbeugenden Behandlung zuzuführen.

Die Veränderungen des zerebralen Stoffwechsels bei AD und MCI mit hohem Risiko konnten wir ganz klar von altersbedingten Verminderungen des zerebralen Stoffwechsels abgrenzen, die vorwiegend den frontalen Assoziationskortex betreffen [4;6]. Es kann also keinesfalls von einer Altersdemenz als unvermeidlicher physiologischer Prozess gesprochen werden, sondern die neurodegenerative Demenz ist auch in höherem Lebensalter eine klar zu definierende Erkrankung.

Auch primär depressive Erkrankungen führen zu frontalen Stoffwechselveränderungen, insbesondere der ventrolateralen Assoziationsfelder, die sich nach unseren Befunden jedoch auch nach Abklingen der Depression nicht immer zurückbilden [7]. Die frontale Lokalisation der Störung ist von den typischen Veränderungen bei AD gut abgrenzbar. Gegenwärtig führen wir noch Verlaufsuntersuchungen durch, inwieweit sie in höherem Lebensalter trotzdem einen Risikofaktor für Demenz darstellen.

Bei der Entstehung einer AD spielen genetische Faktoren eine wichtige Rolle. Die betrifft insbesondere familiäre Erkrankungsformen mit Manifestation vor dem 65. Lebensjahr (sog. präsenile Demenz), wobei in einzelnen Familien Mutationen in den Genen für Präsenilin, Präsenilin 2 oder dem Amyloid-Precursor-Protein (APP) gefunden wurden. Bezogen auf die viel größere Anzahl von sporadischen und senilen AD-Erkrankungen sind dies jedoch sehr seltene Befunde. Der einzige bisher reproduzierbar identifizierte genetische Risikofaktor für diese Erkrankungsform ist das ε4-Allel des Apolipoprotein E (ApoE4). Bei Vergleichen des Stoffwechselmusters von familiären und sporadischen Erkrankungsformen fand sich in unseren Untersuchungen, dass die Stoffwechselveränderungen bei familiären Erkrankungen oder bei Vorliegen des genetischen Risikofaktors ApoE4 jeweils fokal stärker ausgeprägt waren als bei sporadischen Erkrankungen [8;9], was dafür spricht, dass bei letzteren auch andere Faktoren, wie z.B. das ganze Gehirn betreffende mikrovaskuläre Veränderungen, eine wesentliche Rolle in der Entstehung spielen.

Im Rahmen der Netzwerk-Kooperation war es auch möglich, seltenere Demenzformen in größeren Fallzahlen zu untersuchen. Bei der Fronto-temporalen Demenz (FTD), einer histopathologisch uneinheitlichen Krankheitsgruppe bei der es vorwiegend zu ausgeprägten Persönlichkeits- und Verhaltensänderungen (Apathie oder Enthemmung) kommt, konnten wir so eine bestimmte Region des supramodalen frontalen Assoziationskortex nahe der Mittellinie als eine allen FTD-Manifestationen gemeinsame Störung identifizieren [10]. Diese mittelliniennahe Lokalisation unter Einbeziehung des vorderen Knies des Gyrus cinguli bei FTD stellt ein Gegenstück zur zentralen Beeinträchtigung des hinteren Anteils des Gyrus cinguli und des benachbarten Präcuneus bei AD dar.

Diese Hirnareale werden bei vielen komplexen Aufgaben aktiviert, die episodisches Gedächtnis aber auch die Bewertung komplexer sozialer Situationen erfordern [11]. Möglicherweise kommt eine funktionelle Störung dieser Areale für die Entstehung der beiden klinischen Hauptmanifestationsformen einer Demenz (AD und FTD) eine ähnliche zentrale Bedeutung zu, wie eine Störung des Broca- oder des Wernickeareals für die Entstehung der beiden Hauptmanifestationen von Sprachstörungen, nämlich der motorischen und der sensorischen Aphasie.

Auch bei M. Parkinson, der primär durch Muskelsteifheit, Verlangsamung der Bewegungsabläufe und Zittern gekennzeichnet ist, kann es zu einer Demenz kommen. Mit FDG-PET-Untersuchungen wurde schon vor vielen Jahren gezeigt, dass die damit assoziierten Veränderungen des kortikalen Glukosestoffwechsels denen der AD sehr ähnlich sind, aber über die temporoparietalen Assoziationsfelder hinaus häufig auch der visuelle Assoziationskortex im Okzipitallappen beeinträchtigt ist [12]. Auch eine mit M. Parkinson eng verwandte Demenzform, die Demenz mit Lewy-Körperchen (DLB), bei der die Bewegungsstörung sehr gering ist oder erst später im Verlauf auftritt, und die Demenz mit erheblichen Schwankungen der Bewusstseinslage und mit visuellen Halluzinationen einhergeht, weist ein ganz ähnliches Muster im Hinblick auf die Störung des Glukosestoffwechsels auf [13]. Während eine deutliche Rückbildung der kortikalen Stoffwechselstörung bei AD bisher nicht beobachtet wurde, haben wir dies jedoch bei Patienten mit M. Parkinson (noch ohne Manifestation einer Demenz) unter elektrischer Tiefenhirnstimulation des Nucleus subthalamicus beobachten können [14]. Die Befunde zeigen, dass funktionelle Störungen des Kortex reversibel sein können, sodass frühzeitige Therapieansätze möglicherweise auch bei MCI und beginnender AD erfolgreich sein könnten.

Bei neurodegenerativen Erkrankungen bestehen nicht nur neokortikale Funktionsstörungen, sondern vielfach auch eine Degeneration phylogenetisch älterer Hirnstrukturen, wie z.B. des Hippokampus und des Nucleus basalis bei AD und der Substantia nigra bei M. Parkinson. Bisher konnten sich diese basalen Strukturen aufgrund ihrer geringen Ausdehnung mit der verfügbaren räumlichen Auflösung von PET-Geräten nicht befriedigend untersucht werden. Dies ändert sich nun durch die Einführung einer neuen Generation von PET-Geräten, deren Prototyp eines High Resolution Research Tomograph (HRRT) von den Physikern unseres Instituts in Zusammenarbeit mit der Herstellerfirma CTI (Knoxville, TE, USA) entwickelt wurde [15-18]. Damit ist es möglich, den Stoffwechsel wichtiger basaler Hirnkerne, limbischer Strukturen sowie atrophischer Kortexareale und ihre Interaktion präzise zu bestimmen [19]

Mit dem neuen Tomographen wird voraussichtlich geklärt werden können, ob die zellulären Strukturveränderungen mit Ausbildung pathologischer Neurofibrillen im Bereich des Hippokampus und des benachbarten entorhinalen Kortex, die als neuropathologisch früheste Veränderung in der Entwicklung einer AD beschrieben wurden [20] dort auch mit messbaren neuronalen Funktionsveränderungen einhergehen, oder ob die frühesten Funktionsstörungen weiterhin im neokortikalen posterioren Gyrus cinguli gefunden werden.

Neben charakteristischen regionalen Veränderungen des Energiestoffwechsels kommt es bei Demenz auch zu spezifischen Störungen von Neurotransmittersystemen. Dabei spielt die cholinerge Innervation des Kortex, die hauptsächlich vom Nucleus basalis Meynert ausgeht, eine entscheidende Rolle. Auch diese Störungen können mittels PET in vivo untersucht und nachgewiesen werden. Die kortikale Aktivität die Acetylcholinesterase (AChE), die von cholinergen Neuronen exprimiert wird und für den Abbau von Acetylcholin verantwortlich ist, kann mittels C-11-N-Methyl-4-Piperidyl-Acetat (MP4A) gemessen werden. Wir haben dafür ein Messverfahren entwickelt, das ohne Gewinnung von Blutproben präzise quantitative Werte liefert [21;22]. Damit konnten wir nachweisen, dass bereits bei leichter AD eine ausgeprägte kortikale Verminderung der AChE-Aktivität besteht, während im Ursprung der cholinergen Innervation, im Nucleus basalis Meynert, noch die normale Aktivität aufrecht erhalten bleibt [23]

Offenbar handelt es sich primär um eine Störung im Bereich der Axone der cholinergen Neurone, die zu einer retrograden Degeneration mit letztendlichem Absterben der Neurone selbst führt, so wie sie in früheren neuropathologischen Studien bei fortgeschrittener AD nachgewiesen wurde.

Transgene Tiermodelle spielen eine immer wichtigere Rolle beim Verständnis der molekularen Mechanismen und der Entwicklung innovativer Therapieansätze bei neurodegenerativen Erkrankungen. Es ist häufig unklar, in welchem Umfang diese Tiermodelle tatsächlich die molekularen und pathophysiologischen Mechanismen der menschlichen Erkrankungen zutreffend wiedergeben. Mit der molekularen Bildgebung durch PET können wesentliche Aspekte, wie die Veränderung des Stoffwechsels, der Transmitter und Rezeptoren, und schließlich auch molekularer Schlüsselprozesse wie die Amyoid-Ablagerung bei AD nicht nur beim Menschen [24] sondern auch in unmittelbar vergleichbarer Weise im Tiermodell mittels MicroPET untersucht werden [25]. In transgenen APP23-Mäusen untersucht die Arbeitsgruppe Molecular Imaging an unserem Institut gegenwärtig so den Verlauf neurodegenerativer Veränderungen.

Gegenwärtig gibt es noch keine gesicherte Therapie zur Beeinflussung des Verlaufs neurodegenerativer Erkrankungen. PET mit F-18-Fluorodopa hat bereits wesentlich dazu beigetragen, den günstigen Einfluss von Dopamin-Agonisten im Vergleich zu L-DOPA in der Frühbehandlung des M. Parkinson nachzuweisen [26]. Bei AD gibt es Hinweise aus epidemiologischen Studien, dass Antiphlogistika oder hoch dosierte Vitamin-E-Gaben möglicherweise einen günstigen Einfluss haben, der Effekt konnte jedoch bisher in prospektiven Studien nicht zweifelsfrei nachgewiesen werden. Es ist zu erwarten, dass künftige Studien mit Selektion von Patienten noch ohne Demenz aber mit einem hohen Risiko aufgrund bereits mit PET nachweisbaren beginnenden funktionellen Veränderungen mit wesentlich geringeren Patientenzahlen aussagefähige Ergebnisse erzielen. Dadurch sollte es möglich werden auch für gegenwärtig in Entwicklung befindliche Pharmaka, die z.T. sehr spezifisch für bestimmte molekulare Prozesse sind (z.B. die Beeinflussung von Sekretasen zur Verringerung der Ablagerung von Amyoid oder die Hemmung der Phosphorylierung von Protein tau), eine raschen und effizienten Wirkungsprüfung bei noch nicht dementen Patienten zu ermöglichen [27].

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