Forschungsbericht 2014 - Max-Planck-Institut für Biologie des Alterns

Die Gene einer Mutter können das Altern ihres Kindes beschleunigen

Autoren
Ross, Jaime M.; Stewart, James B.; Hagström, Erik; Brené, Stefan; Mourier, Arnaud; Coppotelli, Giuseppe; Freyer, Christoph; Lagouge, Marie; Hoffer, Barry J.; Olson, Lars; Winnen, Brit; Larsson, Nils-Göran
Abteilungen
Mitochondriale Biologie
Zusammenfassung
Der Alterungsprozess wird durch verschiedene Arten von Zellschäden bestimmt, die die Funktion von Organen beeinträchtigen. Von besonderer Bedeutung für das Altern scheint derjenige Schaden zu sein, der in den „Kraftwerken der Zelle“ auftritt – in den Mitochondrien. Mutationen in der mitochondrialen DNA führen allmählich zu einer Beeinträchtigung der zellulären Energieerzeugung. Der Alterungsprozess beruht nicht nur auf der Ansammlung mitochondrialer DNA-Schäden, die während der Lebenszeit eines Menschen entstehen. Auch die von der Mutter vererbte mitochondriale DNA spielt eine wichtige Rolle.

Mitochondrien: Die Kraftwerke der Zelle

Das mitochondriale Netzwerk der vielen verschiedenen Zelltypen im Körper enthält Tausende Kopien mitochondrialer DNA, die eine kritische Rolle in der Regulation der mitochondrialen Funktion einnimmt. Die Hauptfunktion der Mitochondrien ist die Bereitstellung von Energie in Form vom Adenosintriphosphat (ATP) - die universelle Energiequelle in allen Geweben und Körperzellen. Um ATP zu bilden, nutzt unser Körper die in unserer Nahrung enthaltene pozentielle chemische Energie. Vor einigen Jahren wurde bekannt, dass mitochondriale Funktionsstörungen einen wesentlichen Einfluss auf den Alterungsprozess haben. Wenn Menschen altern, verändern sich die Zellen und werden beschädigt. Dieser Prozess kann auch dazu führen, dass Mitochondrien nicht mehr richtig funktionieren. Bei der betreffenden Person kann die mitochondriale Dysfunktion zu Stoffwechselstörungen führen, und Mutationen der mtDNA können Muskelschwäche, neurodegenerative Erkrankungen, Herzprobleme und Diabetes verursachen.

Es konnte gezeigt werden, dass bei Patienten mit mitochondrialer Dysfunktion das Maß mutierter mtDNA sehr stark zwischen den verschiedenen Zellen desselben Gewebes variiert. Diese mosaikartige Verteilung der mitochondrialen Funktionsstörung wurde in vielen verschiedenen Arten alternden Gewebes gefunden, unter anderem Herz- und Muskelgewebe, Nervenzellen und Dickdarm (Abb. 1). In der hier skizzierten Studie zeigen Wissenschaftler der Abteilung Mitochondriale Biologie und des Karolinska Instituts, Stockholm, dass selbst die Gene der Mutter das Altern ihres Kindes schon beschleunigen können. Dabei besteht eine Wechselwirkung: Mit zunehmendem Alter nehmen die Schäden an den Mitochondrien zu, was wiederum zu typischen altersbedingten Erkrankungen führen kann.

original
Original 1508156959
Abb. 1: Mosaikartige mitochondriale Funktionsstörung in alterndem Gewebe. Die Beispiele der betroffenen Gewebe umfassen Gehirn, Herz, Darm und Skelettmuskel.
Abb. 1: Mosaikartige mitochondriale Funktionsstörung in alterndem Gewebe. Die Beispiele der betroffenen Gewebe umfassen Gehirn, Herz, Darm und Skelettmuskel.

Mutationen in den Mitochondrien beschleunigen den Alterungsprozess

In der Alternsforschung stehen die Mitochondrien bereits seit Längerem im Fokus der Forscher. Die Mitochondrien einer Zelle enthalten Tausende Kopien ringförmiger DNA. Darauf sind vor allem Proteine kodiert, die für die Enzyme der Atmungskette wichtig sind. Während die DNA im Zellkern von beiden Eltern stammt, enthält die mitochondriale DNA ausschließlich mütterliche Gene.

Die Replikation der mtDNA ist nicht an den Zellzyklus gebunden, und ein bestimmtes mtDNA-Molekül kann sich viele Male oder aber auch überhaupt nicht teilen. Die Tochterzellen erhalten daher sehr unterschiedliche Mengen mutierter mtDNA nach wiederholten Zellteilungen. Damit es überhaupt zu einer mitochondrialen Dysfunktion kommt, muss die Anzahl der mutierten mtDNA Moleküle innerhalb einer Zelle einen kritischen Schwellenwert überschreiten (Abb. 2). An dieser Stelle sollte erwähnt werden, dass die Mechanismen der Trennung der mtDNA-Mutationen nach Replikation nicht vollständig verstanden sind und weiter untersucht werden müssen. Weil die vielen DNA-Moleküle in den Mitochondrien einer Zelle unabhängig voneinander mutieren, gelangen sowohl unveränderte als auch beschädigte mtDNA-Moleküle in die nächste Generation. Hinzu kommt, dass sich die mitochondriale DNA stärker verändert als die DNA im Zellkern.

original
Original 1508156959
Abb. 2: Klonale Ausdehnung mutierter mtDNA-Moleküle. Mutationen der mtDNA sind häufig, aber eine einzige mutierte mtDNA in einer Zelle hat aufgrund der sehr hohen Gesamtanzahl an mtDNA-Kopien keine direkte Auswirkung auf die Zellfunktion. Die Replikation der mtDNA korreliert nicht mit dem Zellzyklus und es gibt keinen Mechanismus, der sicherstellt, dass sich alle mtDNA-Moleküle in einer Zelle einmal während des Zellzyklus replizieren. Der Prozess der mtDNA-Segregation während der Zellteilung ist kaum verstanden. Es ist jedoch bekannt, dass somatische Mutationen der mtDNA entweder verloren gehen oder sich während der Zellteilung ausweiten können. mtDNA Mutationen führen nur zu einer mitochondrialen Funktionsstörung, wenn ein bestimmter Schwellenwert überschritten wird.
Abb. 2: Klonale Ausdehnung mutierter mtDNA-Moleküle. Mutationen der mtDNA sind häufig, aber eine einzige mutierte mtDNA in einer Zelle hat aufgrund der sehr hohen Gesamtanzahl an mtDNA-Kopien keine direkte Auswirkung auf die Zellfunktion. Die Replikation der mtDNA korreliert nicht mit dem Zellzyklus und es gibt keinen Mechanismus, der sicherstellt, dass sich alle mtDNA-Moleküle in einer Zelle einmal während des Zellzyklus replizieren. Der Prozess der mtDNA-Segregation während der Zellteilung ist kaum verstanden. Es ist jedoch bekannt, dass somatische Mutationen der mtDNA entweder verloren gehen oder sich während der Zellteilung ausweiten können. mtDNA Mutationen führen nur zu einer mitochondrialen Funktionsstörung, wenn ein bestimmter Schwellenwert überschritten wird.

Die mitochondriale DNA enthält nur 37 Gene, verglichen mit etwa 21.000 Genen der DNA des Zellkerns, jedoch sind genau diese mitochondrialen Gene entscheidend für den Stoffwechsel aller Zellen im Körper. Daher führen viele Mutationen in den Mitochondrien zu einer ernsthaften Beeinträchtigung der zellulären Energieerzeugung. Dies wiederum hat offenbar einen erheblichen Einfluss auf den Alterungsprozess und es konnte wie bereits erwähnt gezeigt werden, dass dieser Prozess nicht nur auf der Ansammlung mitochondrialer DNA-Schäden an sich beruht, sondern auch die von der Mutter vererbte mitochondriale DNA dabei eine Rolle spielt. Das internationale Forscherteam um Nils-Göran Larsson hat nun in einer Studie gezeigt, dass künstlich erzeugte Mutationen in der mtDNA die Alterung bei Mäusen beschleunigen kann.

Mutationen in der mtDNA können von der Mutter an ihr Kind vererbt werden

In der Studie führten künstlich erzeugte Mutationen in der mtDNA dazu, dass die Nachkommen in der Tat signifikant schneller alterten als die Nachkommen von Mäusen, deren mtDNA nicht künstlich verändert worden war. Die sogenannte „mtDNA Mutator-Maus“ erzeugt einen hohen Anteil an mtDNA Mutationen, die zu einer vorzeitigen Alterung führen. Die Wissenschaftler haben nun gezeigt, dass diese vorzeitige Alterung auch durch die Vererbung mutierter mtDNA beeinflusst wird. Die Nachkommen mit der vererbten mutierten mtDNA hatten eine Lebenspanne von 45 Wochen. Die Nachkommen der weiblichen Mäuse ohne künstlich mutierte mtDNA lebten dagegen zehn Wochen länger. Die Studie zeigte zudem, dass Mutationen in der mtDNA auch entwicklungsbiologische Wirkungen zeigen und zu Missbildungen des Gehirns führen können [2].

Ausblick

Diese neuen Ergebnisse bringen mehr Licht in den Alterungsprozess und zeigen, dass die Mitochondrien dabei eine zentrale Rolle spielen. Eine wesentliche Erkenntnis der Studie ist außerdem, dass der Alterungsprozess durch unterschiedliche Arten angesammelter Schäden verursacht wird und nicht durch einen einzigen Mechanismus. Die Ergebnisse zeigen auch, dass es wichtig ist, die Anzahl der Mutationen zu reduzieren, um den Alterungsprozess in der bestehenden und der nachfolgenden Generation zu bremsen.

Ob sich die Schäden an der mtDNA etwa durch Änderungen im Lebensstil reduzieren lassen, wollen die Wissenschaftler in zukünftigen Studien an Modellorganismen wie Mäusen und Fruchtfliegen herausfinden.

Literaturhinweise

1.
Larsson, N. G.
Somatic mitochondrial DNA mutations in mammalian aging
Annual Review of Biochemistry 79, 683-706 (2010)
2.
Ross, J. M.; Stewart, J. B.; Hagström, E.; Brené, S.; Mourier, A.; Coppotelli, G.; Freyer, C.; Lagouge, M.; Hoffer, B. J.; Olson, L.; Larsson, N. G.
Germline mitochondrial DNA mutations aggravate ageing and can impair brain development
Nature 501, 412-415 (2013)
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