Ursache für Erbkrankheit entdeckt

Verändertes Protein verursacht angeborene Gelenksteife und geistige Behinderung

2. Mai 2013

Das Krankheitsbild der Arthrogryposis multiplex congenita umfasst angeborene Bewegungseinschränkungen von Gelenken in verschiedenen Körperregionen. Auffällig sind Fehlstellungen vor allem der Hand- und Fußgelenke. Im Extremfall ist der ganze Körper betroffen. Sowohl neurologische als auch muskuläre Veränderungen kommen als Ursache in Frage. Wissenschaftler am Max-Planck-Institut für molekulare Genetik in Berlin haben ein verantwortliches Gen dafür identifiziert: Veränderungen im Gen ZC4H2 auf dem X-Chromosom führen demnach zu AMC und geistiger Behinderung.

Arthrogryposis multiplex congenita beruht meist auf einer Entwicklungsstörung während der Schwangerschaft, die genetische Ursachen haben kann. Das Krankheitsbild fällt sehr unterschiedlich aus. Es können verschiedene Gelenke betroffen sein und Fehlbildungen des Zentralnervensystems auftreten. Manche Kinder sind zudem geistig behindert. 

Wissenschaftler um Vera Kalscheuer vom Berliner Max-Planck-Institut für molekulare Genetik haben jetzt Veränderungen des Zinkfinger-Gens ZC4H2 als Ursache für AMC und geistige Behinderung identifiziert. Mutationen in diesem Gen verursachen ein klinisch sehr variables Krankheitsbild. Der Schweregrad der Erkrankung hängt von der Position der veränderten Aminosäure im Protein ab. Liegt der Austausch in einem für die Funktion des Proteins wichtigen Abschnittes, einer sogenannten Zinkfinger-Domäne, führt dies zu der schwersten Form, und die Jungen versterben in den ersten Monaten bis Jahren nach der Geburt. Auch Mädchen und Frauen mit einer Mutation in diesem Gen oder einem kompletten Verlust des Gens auf einem der beiden X-Chromosomen können betroffen sein.

Die erste Mutation im ZC4H2-Gen, einen Austausch einer einzelnen Base in der Erbsubstanz, haben die Berliner Forscher in einer Familie mit Wieacker-Wolff-Syndrom entdeckt. Symptome sind angeborene Fußfehlbildungen, fortschreitende Kontrakturen anderer Gelenke, Muskelrückbildung, eine Störung der Ausführung willkürlicher zielgerichteter und geordneter Bewegungen, Sprech- und Schluckstörungen sowie eine leichte geistige Behinderung. Die Krankheit wird über das X-Geschlechtschromosom rezessiv vererbt und in dieser Familie sind die heterozygoten Frauen klinisch unauffällig. „Einen zusätzlichen Hinweis, dass ZC4H2 ein neues Krankheitsgen ist, erhielten wir durch die Untersuchung eines veränderten X-Chromosoms eines Jungen. Bei diesem Jungen ist ein herausgebrochenes Chromosomenstück umgekehrt wieder eingesetzt. Dadurch wurde die Gensequenz des ZC4H2 Gens an der Bruchstelle unterbrochen, sodass das Genprodukt komplett fehlt. Außerdem haben wir Mutationen im ZC4H2-Gen in drei weiteren Familien mit einer X-chromosomal vererbten Arthrogrypose gefunden“, berichtet Kalscheuer.

Als nächstes wollten die Wissenschaftler herausfinden, ob die ZC4H2-Mutationen tatsächlich für die Symptome verantwortlich sind. Hierbei leistete ihnen der Zebrafisch als genetischer Modellorganismus wichtige Dienste. Ohne ein aktives zc4h2-Gen schwimmen die Tiere deutlich langsamer. Wird das Genprodukt wieder hergestellt, schwimmen die Fische wieder mit ihrer ursprünglichen Geschwindigkeit. ZC4H2 mit den in den Familien gefundenen Mutationen hat hingegen keinen Einfluss auf das veränderte Schwimmverhalten. „In den Fischen ohne aktives zc4h2-Gen sind Nervenzellen des Rückenmarks geschädigt, die die Muskulatur aktivieren und für die Muskelkontraktion zuständig sind. Sie sind kürzer und weniger verzweigt. Außerdem bilden sie weniger Kontaktstellen zur Steuerung der Muskulatur aus, und die vorhandenen sind weniger gut organisiert“, erklärt Kalscheuer.

Die Funktionen des ZC4H2-Proteins kennen die Forscher bislang noch nicht. Es gehört zu einer Klasse von Proteinen, die mit einer sogenannten Zinkfinger-Domäne an Nukleinsäuren binden können. Vermutlich heftet sich der Zinkfinger des Proteins an das DNA-Molekül und reguliert so andere Gene. „Vielleicht steuert das Protein auch RNA-Moleküle, die die genetische Information in Proteine umsetzen. Außerdem könnte es eine Rolle bei der Signalübertragung an Synapsen zwischen Nervenzellen oder zwischen Nerven- und Muskelzellen spielen“, so Kalscheuer.

 HR

 

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