Forschungsbericht 2013 - Max-Planck-Institut für Biologie des Alterns

Fortpflanzung und ein langes Leben - eine Beziehung, die durch einen molekularen Schalter reguliert wird

Autoren
Shen, Yidong; Wollam, Joshua; Magner, Daniel; Karalay, Özlem; Antebi, Adam
Abteilungen
Abteilung Molekulare Genetik des Alterns
Zusammenfassung
Lebensformen entwickeln sich durch sukzessive Lebensphasen. Gene und Umwelt bestimmen ihre Lebensdauer. Über die molekularen Mechanismen, die die Regulation der Lebensphasen mit der Kontrolle über die Lebensdauer verbinden, war bislang wenig bekannt. Am Beispiel des Rundwurms Caenorhabditis elegans konnte nun gezeigt werden, dass die Lebensspanne von Vielzellern über Elemente einer „Entwicklungsuhr“ an die Keimdrüsen gekoppelt ist. Dabei bewirkt ein Signal aus dem Fortpflanzungssystem, dass der gleiche molekulare Schalter zum Einsatz kommt wie bei der zeitlichen Steuerung der Larvenstadien.

Steroidhormone und ein langes Leben

Dass die Keimdrüsen eines Organismus eine zentrale Rolle für seine Fortpflanzung spielen, ist hinlänglich bekannt. Hinzugekommen ist vor einiger Zeit die Erkenntnis, dass Keimdrüsen auch bedeutend für die Regulation der Lebensspanne eines Individuums sind. Forscher der Abteilung Molekulare Genetik des Alterns haben einen Mechanismus aufgedeckt, mit dem die Keimdrüsen des Rundwurms Caenorhabditis elegans die Lebensdauer des Nematoden regulieren: Wenn der Stammzellteil der Keimdrüsen entfernt wurde, der Eier und Spermien produziert, dann lebten C. elegans - wie auch die Fruchtfliege Drosophila melanogaster - länger als ihre normalen Artgenossen [1, 2, 3]. Mit Hilfe genetischer Studien wurde entdeckt, dass ein Wurm, dessen Keimdrüse keine Keimzellen mehr bilden kann, dem Mangel an Nachkommen entgegensteuert, indem er mehr Dafachronsäure, ein gallensalzähnliches Steroidhormon (Englisch: dafachronic acid = DA) produziert. Dadurch wird eine biochemische Kette molekularer Ereignisse gestartet, die letztendlich zu einer längeren Lebensdauer des Wurms führt. Die Forscher vermuten, dass sich das Tier so mehr Zeit verschafft, um sich möglicherweise später fortpflanzen zu können.

Der durchsichtige, etwa einen Millimeter große Wurm C. elegans ist ein in der Alternsforschung häufig genutzter Modellorganismus. Er eignet sich hervorragend für diese Studien, da seine Morphologie und seine konstant 959 somatischen Zellen pro Tier sehr genau beschrieben sind, der Wurm üblicherweise nur etwa 3 Wochen alt wird und auch sein komplettes Genom sequenziert und charakterisiert ist.

Eine Kette biochemischer Ereignisse legt den Schalter um und startet ein lebensverlängerndes Programm

Was passiert nun genau nach der teilweisen Entfernung der Keimdrüse? Über einen bislang noch unbekannten Mechanismus führt das Fehlen der Stammzellen in der Keimbahn zu einer vermehrten Produktion bestimmter Enzyme (zum Beispiel DAF-36), die entscheidend für die Biosynthese von DA sind. Die Erhöhung der DA-Menge wiederum führt zur Aktivierung des DA-abhängigen Transkriptionsfaktors DAF-12. Dieser wandert dann mit seinem gebundenen Liganden in den Zellkern und stimuliert die Transkription bestimmter Gene. Einige der angeschalteten Gene kodieren sogenannte microRNAs. Das sind kleine, regulatorische RNAs, die ähnlich sehr sensibler Einstellrädchen gezielt die Expression anderer Gene mildern. Die Forscher fanden, dass es sich bei den Zielgenen der von DAF-12 stimulierten microRNAs (microRNAs aus der let-7-Familie: mir-84 und mir-241) unter anderem um die Kinase Akt/PDK und das nukleäre Protein LIN-14 handelt. Die verringerte Aktivität dieser beiden Gene und damit einhergehend der von ihnen kodierten Proteine führt dazu, dass im Zellkern vermehrt DAF-16/FOXO zu finden ist, ein als wichtige Stellgröße für Langlebigkeit bekannter Transkriptionsfaktor [1, 4]. Er setzt im Zellkern gezielt Programme in Gang, die dem Wurm ein längeres Leben bescheren.

Shen und Kollegen haben die Kaskade der beteiligten Gene mit Hilfe eleganter genetischer Experimente aufgeschlüsselt. Sie haben die Lebensspanne von Würmern analysiert, denen unter dem Mikroskop mithilfe von Lasern punktgenau die beiden Stammzellen der Keimdrüse entfernt worden waren. Zusätzlich wurden bei diesen Würmern verschiedene Komponenten der biochemischen Signalübermittlung genetisch gedrosselt. Die so erniedrigte Aktivität der entsprechenden beteiligten Gene führte zu einem Ausbleiben des längeren Lebens. So konnten die Forscher herausfinden, dass mir-84, mir-241 und die Kinase AKT entscheidende Funktionen in diesem Signalweg erfüllen. Damit konnten die Wissenschaftler zum weiteren Verständnis von Langlebigkeit neue, entscheidende Puzzleteile beisteuern.

Der hormonregulierte molekulare Schalter beeinflusst die Lebensspanne und steuert auch die Übergänge zwischen den Larvenstadien

Die hier aufgeführten Ergebnisse beschreiben einen hormonregulierten, molekularen Schalter, der über den oben skizzierten Signalweg funktioniert. Interessanterweise kann er zwischen zwei grundsätzlich verschiedenen Lebensprogrammen hin und her schalten: der Vermehrung im Rahmen einer kurzen Lebensspanne auf der einen Seite und einem längeren Leben mit potenziell späterer Reproduktion auf der anderen Seite. Frühere Arbeiten hatten nämlich bereits gezeigt, dass mehrere der an diesem molekularen Schalter beteiligte Komponenten auch andere Funktionen erfüllen. Sie spielen eine Rolle bei der Regulation der Übergänge zwischen den frühen Larvenstadien des Wurms. Auch hier sind die Regulatoren der Lebensspanne bereits am Werk, unter anderem das Hormon DA, sein Rezeptor DAF-12 und die microRNAs der let-7-Familie. Sie steuern die zeitliche Abfolge der Larvenstadien und regulieren kritische Ereignisse bei den Übergängen von einem Stadium zum nächsten.

Die Experimente der Kölner Alternsforscher belegen somit, dass die molekularen Grundlagen zur Steuerung bestimmter Entwicklungsstadien eines Organismus zugleich auch die gesamte Lebensspanne des Individuums beeinflussen, oder mit anderen Worten: Die Lebensspanne von Mehrzellern ist über definierte molekulare Elemente dieser Entwicklungskontrolluhr direkt an die Keimdrüsen und damit auch an die Fortpflanzung des Individuums gekoppelt.

Insgesamt bekräftigen diese neuen Ergebnisse bisherige Annahmen: Wenn ein Organismus viele Nachkommen produziert, dann kann beziehungsweise muss er sogar eine kürzere Lebensspanne haben – schon allein deshalb, um dem Nachwuchs genügend Lebensraum und Ressourcen zur Verfügung zu stellen. Eine längere Lebensspanne hingegen ist erforderlich, wenn die Anzahl der Nachkommen gering ist, wenn deren Aufzucht sehr lange dauert oder die Keimbahn geschädigt beziehungsweise gar nicht vorhanden ist. Dann reagiert der Organismus entsprechend und aktiviert ein lebensverlängerndes Programm, damit er über einen längeren Zeitraum seines Daseins Gelegenheit zur Reproduktion hat und vielleicht später bessere Bedingungen zur Fortpflanzung ausnutzen kann [5, 6].

Es bleibt spannend: Wie genau wird die Ereigniskette angestoßen? Wie funktioniert die Signalübermittlung zwischen verschiedenen Geweben? Gibt es einen ähnlichen molekularen Schalter beim Menschen?

Die oben beschriebene Verlängerung der Lebensspanne beim Rundwurm C. elegans tritt nur auf, wenn ausschließlich die Stammzellen der Keimbahn entfernt werden. Übrig bleiben die sogenannten somatischen Zellen, die nicht zu Eiern oder Spermien werden. Dort suchen die Forscher nun das initiale Signal zur Erhöhung der DA-Produktion.

Interessant ist auch, dass das vom Gewebe der Keimdrüsen ausgehende Signal einen Effekt in einem anderen Organ hervorruft, nämlich die DA-Synthese im Verdauungstrakt. Dieser Effekt ist es, der letztlich bewirkt, dass sich die Lebensspanne verlängert. Obwohl der Wurm keine eigentlichen Körperflüssigkeiten besitzt, werden Signale von einem Gewebe zum anderen übermittelt. Da dies nicht wie beim Menschen über Blut oder Lymphe stattfinden kann, werden die Forscher diesen Mechanismus und seine molekularen Akteure weiter untersuchen.

Außerdem besteht auf Grund der mit C. elegans gewonnenen Erkenntnisse großes Interesse an einer genauen Analyse der Funktion der microRNAs aus der let-7-Familie, denn diese microRNAs sind evolutionär konserviert - es gibt sie auch im menschlichen Erbgut. Und sie sind bereits als Faktoren für mehrere, auch altersassoziierte Krankheiten identifiziert worden, wie zum Beispiel Diabetes oder Krebs [7, 8, 9]. Daher wäre es von großem Interesse herauszufinden, ob diese regulatorischen kleinen RNAs auch beim Menschen an ähnlichen Signalwegen oder Schaltern beteiligt sind, die wie bei C. elegans die Lebensspanne beeinflussen.

Literaturhinweise

1.
Hsin, H.; Kenyon, C.
Signals from the reproductive system regulate the lifespan of C. elegans
Nature 399, 362-366 (1999)
2.
Arantes-Oliveira, N.; Apfeld, J.; Dillin, A.; Kenyon, C.
Regulation of life-span by germ-line stem cells in Caenorhabditis elegans
Science 295, 502-505 (2002)
3.
Flatt, T.; Min, K. J.; D'Alterio, C.; Villa-Cuesta, E.; Cumbers, J.; Lehmann, R.; Jones, D. L.; Tatar, M.
Drosophila germ-line modulation of insulin signaling and lifespan
Proceedings of the National Academy of Sciences USA 105, 6368-6373 (2008)
4.
Berman, J. R.; Kenyon, C.
Germ-cell loss extends C. elegans life span through regulation of DAF-16 by kri-1 and lipophilic-hormone signaling
Cell 124, 1055-68 (2006)
5.
Shen, Y.; Wollam, J.; Magner, D.; Karalay, O.; Antebi, A.
A steroid receptor-microRNA switch regulates life span in response to signals from the gonad
Science 338, 1472-1476 (2012)
6.
Antebi, A.
Regulation of longevity by the reproductive system
Experimental Gerontology (ePub ahead of print: DOI 10.1016/j.exger.2012.09.009)
7.
Zhu, H.; Shyh-Chang, N.; Segrè, A. V.; Shinoda, G.; Shah, S. P.; Einhorn, W. S.; Takeuchi, A.; Engreitz, J. M.; Hagan, J. P.; Kharas, M. G.; Urbach, A.; Thornton, J. E.; Triboulet, R.; Gregory, R. I.; DIAGRAM Consortium; MAGIC Investigators; Altshuler, D.; Daley, G. Q.
The Lin28/let-7 axis regulates glucose metabolism
Cell 147, 81-94 (2011)
8.
Johnson, S. M.; Grosshans, H.; Shingara, J.; Byrom, M.; Jarvis, R.; Cheng, A.; Labourier, E.; Reinert, K. L.; Brown, D.; Slack, F. J.
RAS is regulated by the let-7 microRNA family
Cell 120, 635–647 (2005)
9.
Lee, Y.; Dutta, A.
The tumor suppressor microRNA let-7 represses the HMGA2 oncogene
Genes & Development 21, 1025–1030 (2007)
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