Cannabinoide im Kampf gegen Darmentzündungen

Max-Planck-Forscher und ihre Münchner Universitätskollegen identifizieren den körpereigenen Cannabinoid-Rezeptor als ein Schutzsystem gegen Darmentzündungen

6. Mai 2004

Die Entstehung chronisch entzündlicher Erkrankungen des Magen-Darm-Trakts wie Morbus Crohn und Colitis ulcerosa ist nach wie vor unklar; der Bedarf an Medikamenten zur Behandlung und Linderung dieser Erkrankungen ist jedoch groß. In der aktuellen Ausgabe der Zeitschrift The Journal of Clinical Investigation (15. April 2004) konnte ein Forscherteam des Max-Planck-Instituts für Psychiatrie und der Ludwig-Maximilians-Universität München zeigen, dass Mausmutanten, denen der Cannabinoid-Rezeptor fehlt, sehr viel empfindlicher als die Kontrolltiere gegenüber Entzündungsauslösern im Darm reagieren. Darüber hinaus geraten bei ihnen die Aktivitäten der Darmmuskeln nach einer Entzündung außer Kontrolle. Die Verabreichung von Cannabinoiden bewirkte bei den Kontrolltieren eine deutliche Abschwächung der Entzündung. Diese Erkenntnisse nähren nun die Hoffnung, dass das körpereigene Cannabinoid-System einen guten therapeutischen Ansatzpunkt zur Behandlung chronisch entzündlicher Erkrankungen des Magen-Darm-Trakts darstellt.

Ein wichtiger Abwehrmechanismus des Körpers bei Verletzungen besteht darin, eine Entzündungsreaktion auszulösen - Mediziner sprechen von einer inflammatorischen Reaktion. Wenn diese Antwort zu stark ausfällt, kann es zu einer Schädigung des Gewebes kommen. Deshalb ist eine Balance zwischen pro- und anti-inflammatorischen Reaktionen des Körpers wichtig. Chronisch entzündliche Erkrankungen des Magen-Darm-Trakts wie Morbus Crohn und Colitis ulcerosa stellen ein weit verbreitetes Gesundheitsproblem in den Industrieländern dar. Diese Erkrankungen können häufig nur unbefriedigend behandelt werden, und die Suche nach neuen Therapiemöglichkeiten gilt deshalb als außerordentlich wichtig.

Über Jahrhunderte wurden in der Naturheilkunde Extrakte von Cannabis sativa zur Behandlung von verschiedenen Magen-Darm-Erkrankungen verwendet. Die wirksamste Substanz aus Cannabis sativa ist Delta-9-Tetrahydrocannabinol, auch THC genannt. Der menschliche Körper besitzt einen entsprechenden Rezeptor für THC und THC-ähnliche Pharmaka, den Cannabinoid-Rezeptor Typ 1 (CB1). Auch körpereigene fettsäureartige Substanzen, die so genannten Endocannabinoide können den CB1-Rezeptor aktivieren. CB1-Rezeptoren und Endocannabinoide sind nicht nur im Gehirn präsent sondern auch im Nervensystem des Magen-Darm-Trakts. Jüngste Befunde von Wissenschaftlern der Gruppe von Beat Lutz am Max-Planck-Institut für Psychiatrie in München und der Gruppe von Martin Storr an der Medizinischen Klinik II der Ludwig Maximilians Universität München legen jetzt den Schluss nahe, dass das körpereigene Cannabinoid-System einen Schutzmechanismus darstellt, um im Rahmen von Entzündungen übermäßige Reaktionen im Magen-Darm-Trakt zu verhindern, also ein Gleichgewicht zwischen pro- und anti-inflammatorischen Reaktionen herzustellen.

Im Experiment wurden entzündliche Prozesse im Dickdarm von Mäusen mittels Infusion eines Sulfonsäure-haltigen Präparats ausgelöst. Neben gesunden Mäusen wurden so genannte CB1-Knockout-Mäuse verwendet, denen der Cannabinoid-Rezeptor fehlte. Drei Tage nach der Infusion wurde der Grad der Inflammation, also der Entzündungsreaktion, mit verschiedenen Methoden bestimmt. Dabei zeigten die CB1-Knockout-Mäuse im Vergleich zu den gesunden Kontrollmäusen einen höheren Entzündungsgrad (Abb. 1).

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CB1-Knockout-Mäuse reagieren sehr viel empfindlicher auf Entzündungen im Darm als Kontrollmäuse. Histologische Schnitte durch den Darm von CB1-Knockout-Mäusen, die drei Tage eine Entzündung hatten, zeigen, dass die glatte Muskulatur sehr dick geworden ist und dass die Darm-Innenwand starke Beschädigungen aufweist. Diese Veränderungen sind nicht sichtbar bei den Kontrollmäusen, welche den Cannabinoid-Rezeptor besitzen. Der Grad der Entzündung kann ebenfalls quantifiziert werden. Auch hier zeigen die CB1-Knockout-Mäuse einen höheren Entzündungsgrad. Der Cannabinoid-Rezeptor ist in Neuronen präsent, die in der Zellschicht zwischen der glatten Muskulatur und der Darm-Innenwand liegen.
CB1-Knockout-Mäuse reagieren sehr viel empfindlicher auf Entzündungen im Darm als Kontrollmäuse. Histologische Schnitte durch den Darm von CB1-Knockout-Mäusen, die drei Tage eine Entzündung hatten, zeigen, dass die glatte Muskulatur sehr dick geworden ist und dass die Darm-Innenwand starke Beschädigungen aufweist. Diese Veränderungen sind nicht sichtbar bei den Kontrollmäusen, welche den Cannabinoid-Rezeptor besitzen. Der Grad der Entzündung kann ebenfalls quantifiziert werden. Auch hier zeigen die CB1-Knockout-Mäuse einen höheren Entzündungsgrad. Der Cannabinoid-Rezeptor ist in Neuronen präsent, die in der Zellschicht zwischen der glatten Muskulatur und der Darm-Innenwand liegen.

Aus diesen Beobachtungen folgerten die Forscher, dass das körpereigene Cannabinoid-System einen Schutzmechanismus gegen Entzündungen darstellt, und es von daher möglich sein könnte, diesen Schutz durch Stimulation des CB1-Rezeptors zu verstärken. In der Tat konnte die Verabreichung einer Substanz (HU210), die dem THC sehr ähnlich ist, den Entzündungsprozess in intakten Mäusen stark mindern (Abb. 2).

Darüber hinaus untersuchten die Forscher eine weitere Mausmutante. Dieser fehlt jenes Gen, welches für den Abbau der körpereigenen Cannabinoide verantwortlich ist. Diese Mausmutante hat somit stark erhöhte Mengen von körpereigenen Cannabinoiden und daraus resultierte tatsächlich auch ein besserer Schutz vor Entzündungen. In weiteren Experimenten konnten die Forscher dann zeigen, dass das körpereigene Cannabinoid-System sich selber während des Fortschreitens einer Entzündungsreaktion verstärkt: Die Nervenzellen im Darm produzieren im Anschluss an eine Inflammation erhöhte Mengen des CB1-Rezeptors. "Das Cannabinoid-System kurbelt sich quasi selber an, wenn es gebraucht wird", erklärt Beat Lutz.

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Die Behandlung von intakten Mäusen mit einer THC-ähnlichen Substanz (HU210) kann den Grad der Entzündung stark reduzieren.
Die Behandlung von intakten Mäusen mit einer THC-ähnlichen Substanz (HU210) kann den Grad der Entzündung stark reduzieren.

Die Frage, wie das körpereigene Cannabinoid-System die inflammatorischen Prozesse verhindern oder zumindest lindern kann, können die Forscher noch nicht vollständig beantworten. Ein Merkmal der Entzündungsprozesse im Magen-Darm-Trakt ist die erhöhte Spontanaktivität des Membranpotenzials der Zellen aus der glatten Darmmuskulatur. Die Forscher fanden heraus, dass genau diese Aktivitäten in den CB1-Rezeptor-Knockout-Mäusen außer Kontrolle geraten sind (Abb. 3), und zwar bereits acht Stunden nach Auslösen einer Entzündungsreaktion und damit noch bevor offensichtlich stärkere Anzeichen für eine Entzündung bemerkbar wurden. Es scheint, als ob der anti-inflammatorische Effekt des CB1-Rezeptors vor allem durch die Unterdrückung übermäßiger elektrischer Membranaktivität im Darm vermittelt wird.

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Original 1508155887
Die spontane elektrische Membranaktivität in den Darmzellen ist bereits acht Stunden nach der Entzündung in CB1-Knockout-Mäusen stark erhöht, während die Kontrollmäuse keine Veränderungen zeigen.
Die spontane elektrische Membranaktivität in den Darmzellen ist bereits acht Stunden nach der Entzündung in CB1-Knockout-Mäusen stark erhöht, während die Kontrollmäuse keine Veränderungen zeigen.

Die vorgestellte Studie legt nahe, dass es ein Potenzial für den Einsatz von Cannabinoiden in der Therapie chronisch entzündlicher Darm-Erkrankungen geben könnte. Leider haben THC und Marihuana jedoch offenbar unerwünschte Nebeneffekte auf zahlreiche physiologische Funktionen. "Eine Lösung dieses Problems läge in der Entwicklung von Substanzen, die den CB1-Rezeptor aktivieren, aber nicht die Blut-Gehirn-Schranke passieren können", sagt Martin Storr, "dann würde sich die Aktivität auf die peripheren Gewebe wie den Darm beschränken, und die unerwünschten Nebenwirkungen könnten verhindert werden."

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