Forschungsbericht 2012 - Max-Planck-Institut für Kolloid- und Grenzflächenforschung

Süße Polymere für die Medizin

Autoren
Hartmann, Laura
Abteilungen
Biomolekulare Systeme (Prof. Dr. Peter H. Seeberger)
Zusammenfassung
Synthetische Zucker sind von großem Interesse bei der Entwicklung neuer Wirkstoffe. Chemiker sind daher auf der Suche nach Molekülen mit den gleichen Eigenschaften wie Zuckern, die aber einfacher und schneller herzustellen sind. Eine wichtige Klasse solcher Mimetika sind Zuckerpolymere, eine Kombination aus Polymerketten und Zuckern. Um zu verstehen, wie ein Zuckerpolymer die natürliche Aktivität des Zuckers imitiert und wie man bessere Zuckerpolymere herstellen kann, werden am MPI für Kolloid- und Grenzflächenforschung neuartige einheitliche Polymere hergestellt und untersucht.

Zucker spielen in der Natur eine wichtige Rolle. Am bekanntesten sind sie uns wohl als Nahrung und Energielieferant, aber sie kommen in der Natur auch als Baustoff zum Einsatz, etwa das Chitin in Käferpanzern oder die Zellulose bei den Pflanzen. Erst vor einigen Jahren hat man außerdem entdeckt, dass die Zucker eine wichtige Rolle spielen für unser Immunsystem [1]. Dabei übernehmen die Zucker ganz unterschiedliche Aufgaben: Zum einen tragen verschiedene Erreger wie die Viren oder Bakterien spezifische Zuckermoleküle auf ihrer Oberfläche. Wenn nun ein solcher Virus in unseren Körper gelangt, kann unser Immunsystem anhand der Zucker außen auf dem Virus erkennen, dass es sich um einen Fremdkörper handelt und eine Abwehrreaktion einleiten. Zum anderen merkt sich unser Körper über solche Zucker, gegen welche Erreger er eine Abwehr einleiten muss, und kann so das Ausbrechen einer Krankheit von vorneherein verhindern. Bei sehr vielen Krankheiten und Erregern weiß man allerdings bis heute nicht, wie diese Zuckerstrukturen genau aussehen. Ein wichtiger Aspekt der Forschung auf diesem Gebiet ist also die Entdeckung und Analyse von Zuckern verschiedener Erreger und Krankheiten.

Synthese natürlicher Zucker

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Wo aber bereits Zuckerstrukturen bekannt sind, versucht man nun dieses Wissen zur Entwicklung von neuen Medikamenten und Impfstoffen auf Zuckerbasis zu nutzen. Das Nadelöhr ist hierbei die Synthese, also Herstellung dieser Zucker im Labor. Denn Zucker zeichnen sich durch ihre sehr komplexe chemische Struktur und somit Synthese aus. Die verschiedenen Zucker sind dabei aufgebaut wie bei einem Baukastenprinzip: Es gibt verschiedene kleine Bausteine, die Monosaccharide oder Einfachzucker, aus denen man dann größere Strukturen zusammenbauen kann. Diese heißen je nach Länge und Größe Oligosaccharide für die mittelgroßen Systeme oder Polysaccharide für längere Strukturen (siehe Abb. 1). Eine Besonderheit der Zucker ist dabei, dass sie nicht nur als gerade Ketten vorliegen, sondern sehr häufig auch verzweigt. Außerdem ist für die Zucker eine sehr große Vielfalt an Einfachzuckern bekannt und somit eine enorme Anzahl an Kombinationen bei den Oligo- und Polysacchariden möglich [2].

Zuckermimetika und Glykopolymere

Da also die Synthese von Zuckern häufig sehr schwierig ist, sucht man auch nach neuen Strukturen, die die gleichen Eigenschaften wie die natürlichen Zucker haben, aber leichter im Labor herzustellen sind. Ein Ansatz geht dabei davon aus, dass man ein Oligosaccharid unterteilen kann in einen Gerüstteil und einen aktiven Teil. Der Gerüstteil ist dabei vor allem für die räumliche Anordnung zuständig vergleichbar mit einem Ast. Die aktiven Zuckereinheiten sitzen auf diesem Gerüst und sind für die Wechselwirkungen z. B. mit dem Immunsystem verantwortlich. In der Natur ist auch das Gerüst aus Zuckern aufgebaut, aber im Labor kann man nun versuchen, diesen Teil durch synthetisch einfacher zugängliche Strukturen zu ersetzen. Eine wichtige Klasse der synthetischen Gerüste sind dabei die Polymere.

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Bild 2: Vom natürlichen Oligosaccharid zum Glykopolymer

Polymere sind aus unserem heutigen Leben nicht mehr wegzudenken. Auch in der Medizin und in der Wirkstoffentwicklung werden zahlreiche Polymere verwendet. Sie sind lange lineare oder auch verzweigte Moleküle, die sich meist einfach und in großen Mengen im Labor herstellen lassen. Damit eignen sie sich also sehr gut als Gerüststrukturen um daran biologisch relevante Zucker anzuhängen. Man spricht bei dieser Kombination dann von Glykopolymeren (siehe Abb. 2). Um aber nun eine solche Kombination zu finden, die auch tatsächlich die Eigenschaften des natürlichen Oligosaccharids besitzt oder vielleicht sogar verbesserte Eigenschaften zeigt, ist ein detailliertes Wissen über das Design dieser Strukturen notwendig: Welcher Teil des natürlichen Zuckers ist Gerüst und welcher ist aktiv? Spielt nur die räumliche Anordnung eine Rolle oder gibt es auch noch andere Eigenschaften des Gerüsts, die zu beachten sind? Kann ich durch Veränderung des Gerüsts auch die biologischen Eigenschaften der aktiven Zucker verändern?

Eine neue Klasse der Polymere – monodisperse Polymergerüste

Mit den klassischen Polymeren ist es schwierig diese Fragen zu beantworten, da sie immer als polydisperse Proben vorliegen. Polydispers heißt, dass bei einer Synthese ein Gemisch von Polymerketten verschiedener Länge oder auch mit unterschiedlichen Verzweigungen entsteht, das sich meist nicht oder nur mit sehr großem Aufwand trennen lässt. Ein Vergleich zum Beispiel eines Polymergerüsts gleicher Länge, aber einmal mit 10 oder einmal mit 20 Zuckern daran, ist also mit klassischen Polymeren nur schwer möglich. Im Gegensatz dazu gibt es nun seit ein paar Jahren auch die Gruppe der Präzisionspolymere. Eine Unterklasse dieser Präzisionspolymere sind die monodispersen Polymere, einheitliche Systeme, die immer exakt die gleich Länge und Struktur besitzen [3, 4].

Aufgebaut werden solche monodispersen Polymere mit Hilfe einer Technik, die auch für die Synthese von Peptiden oder natürlichen Zuckern verwendet wird, der Festphasensynthese. Das Prinzip funktioniert wie beim Auffädeln von Perlen auf eine Kette: Die sogenannte Festphase ist dabei der Knoten am Ende eines Fadens. Nacheinander kann man nun Perlen auffädeln und bei jeder Perle neu entscheiden, etwa welche Farbe sie hat. Dieser Prozess passiert gleichzeitig mit mehreren Ketten und am Ende sind daher alle Ketten gleich lang und haben die gleiche Farbkombination. Außerdem lässt sich dieser Prozess komplett automatisiert an einem Syntheseroboter oder Peptidsynthesizer durchführen und ist somit trotz der Arbeit des schrittweisen Kettenaufbaus eine relativ schnelle und einfache Synthese.

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Bild 3: Die Festphasensynthese von monodispersen Polymeren durch den schrittweisen Aufbau aus einzelnen Bausteinen

Perlen auf einer Kette – Festphasenpolymersynthese

Im konkreten Fall der monodispersen Polymere als Gerüststrukturen für die Präsentation von Zuckern besitzen die Bausteine ähnlich wie bei der Peptidsynthese eine freie Säuregruppe auf einer Seite und eine geschützte Amingruppe auf der anderen Seite (siehe Abb. 3). An der Festphase sind zunächst freie Amingruppen angebracht, die mit der Säuregruppe des ersten Bausteins unter Ausbildung einer Bindung reagieren können. Die geschützten Amingruppen der Bausteine selbst können nicht reagieren. Erst nachdem auf alle Ketten der erste Baustein aufgefädelt wurde, wird die Amingruppe entschützt, d. h. frei gemacht und kann nun mit der Säurefunktion des zweiten Bausteins reagieren.

Um sicherzustellen, dass alle Ketten den ersten Baustein tragen, setzt man diesen bei der Reaktion in einem großen Überschuss ein. Vor der Reaktion mit dem zweiten Baustein müssen die nicht umgesetzten ersten Bausteine entfernt werden, bei der Festphasensynthese ist dies einfach durch Filtration möglich. So entsteht dann Schritt für Schritt die gewünschte Polymerkette, die am Ende von der Festphase abgelöst wird und als fertiges Gerüst weiterverwendet werden kann. Die Zucker selbst sind sozusagen ein Extrasatz Bausteine und können entweder während der Festphasensynthese oder erst nach dem Aufbau des vollständigen Gerüsts angebracht werden, je nachdem welche Strukturen hergestellt werden sollen.

Bisher müssen für jedes neue Gerüst und jeden neuen Zucker die Bausteine immer neu entwickelt sowie im Labor hergestellt werden und können nicht einfach gekauft werden. Auch bei der Festphasensynthese der Polymergerüste und insbesondere bei der Kombination mit den Zuckern ist noch viel Grundlagenarbeit zu leisten. Dennoch gibt es bereits erste sehr vielversprechende Ergebnisse von monodispersen Glykopolymeren, die die Aktivität ihrer natürlichen Vorbilder sogar übertreffen und somit großes Potenzial für zukünftige Anwendungen in der Medizin haben.

1.
Plante, O. J.; Palmacci, E. R.; Seeberger, P. H.
Automated Solid-Phase Synthesis of Oligosaccharides
Science 291, 1523-1527 (2001)
2.
Seeberger, P. H.; Werz, D. B.
Synthesis and Medical Applications of Oligosaccharides
Nature 446, 1046-1051 (2007)
3.
Hartmann, L.; Häfele, S.; Peschka-Süss, R.; Antonietti, M.; Börner, H. G.
Tailor-Made Poly(amidoamine)s for Controlled Complexation and Condensation of DNA
Chemistry - A European Journal 14, 2025-2033 (2008)
4.
Hartmann, L.
Polymers for Control Freaks: Sequence-Defined Poly(amidoamine)s and Their Biomedical Applications
Macromolecular Chemistry and Physics 212, 8-13 (2011)
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