Forschungsbericht 2012 - Max-Planck-Institut für experimentelle Medizin

Mechanismen der Myelin-Biogenese

Autoren
Aggarwal, Shweta; Simons, Mikael
Abteilungen
Arbeitsgruppe Zelluläre Neurowissenschaften (M. Simons)
Zusammenfassung
Zur Isolierung von Axonen synthetisieren Oligodendrozyten Myelin, eine spezialisierte Membran mit einer besonderen Lipid- und Protein-Zusammensetzung. Wissenschaftler am MPI für experimentelle Medizin konnten zeigen, dass Oligodendrozyten eine physikalische Barriere aufbauen, um diese lipidreichen Membranen zu generieren. Das myelinbasische Protein bildet einen molekularen Filter, der die Diffusion von Proteinen in das Myelin reguliert. Dieser Mechanismus ist entscheidend für die anisotrope Membranorganisation im Myelin, die die Grundlage für die Bildung einer isolierenden Membran darstellt.

Zur schnellen Erregungsleitung sind Axone sowohl im peripheren als auch im zentralen Nervensystem auf das Zellgewebe zwischen den Nervenzellen, die sog. Gliazellen angewiesen. Im zentralen Nervensystem sind es die Oligodendrozyten, die eine multilamelläre Myelin-Membran spiralförmig um die Axone wickeln. Diese Membran wird zur Isolierung benötigt und trägt zudem zur Konzentration der Natriumkanäle an den Ranvierschen Schnürringen bei. Dadurch können Aktionspotenziale schnell und effizient im Nervensystem übertragen werden. Die Bedeutung des Myelins zeigt sich in de- oder dysmyelinisierenden Erkrankungen, die durch den Verlust von Myelin zu erheblichen neurologischen Defiziten führen können. So kommt es beispielsweise bei der Multiplen Sklerose im zentralen Nervensystem zu multifokalen, demyelinisierenden Läsionen, die durch eine Autoimmunreaktion gegen das Myelin bedingt sind. In vielen Fällen können diese Defekte nur unzureichend repariert werden, sodass im Verlauf der Erkrankung irreversible neurologische Ausfälle entstehen. Therapien zur Förderung der Remyelinisierung sind für die Patienten dringend notwendig, jedoch schwierig zu entwickeln, da man die Myelin-Biogenese nur lückenhaft versteht.

Myelin ist eine sehr außergewöhnliche Membran mit einer ganz besonderen  Struktur und molekularen Zusammensetzung. Im Elektronenmikroskop erkennt man die dicht gepackten Membranstapel des kompakten Myelins und die nicht so dicht gepackten Bereiche an den Grenzflächen des Myelins. Im Gegensatz zu den meisten biologischen Membranen besteht kompaktes Myelin fast ausschließlich aus Lipiden mit einem Anteil von fast 80 Prozent des Trockengewichtes. An Proteinen enthält Myelin das myelinbasische Protein (MBP), ein peripheres Membranprotein, das über elektrostatische Bindungen mit der zytoplasmatischen Seite der Myelinmembran interagiert, und über das integrale Membranprotein,  das sogenannte Proteolipidprotein. Dieser hohe Lipidanteil ist eine entscheidende Voraussetzung für die isolierende Funktion des Myelins, die zur optimalen Erregungsübertragung benötigt wird.

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Die Forscher am MPI für experimentelle Medizin haben sich zwei Fragen gestellt: Wie kommt die spezielle molekulare Zusammensetzung im Myelin zustande? Und wie regulieren Zellen im Allgemeinen das Verhältnis von Lipiden und Proteinen in einer Membran?

Die zellbiologische Analyse des Myelins ist nicht ganz einfach, da Myelin, wenn es um ein Axon gewickelt wird, eine kompakte Struktur bildet, deren einzelne Domänen nur elektronenmikroskopisch aufgelöst werden können. Wenn jedoch Oligodendrozyten ohne Neurone kultiviert werden, breiten diese Zellen große, segelartige Membranflächen aus. Diese Membranen sind dem Myelin in der Zusammensetzung sehr ähnlich. Sie enthalten wie auch das kompakte Myelin in vivo nur wenige Proteine und bestehen vor allem aus Lipiden (Abb. 1).

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Mithilfe dieses vereinfachten Modells lassen sich bisher ungeklärte Fragen der Myelin-Biogenese mechanistisch aufklären. So zeigt sich, dass die Membranbiosynthese wahrscheinlich nicht direkt im Myelin stattfindet, sondern dass zunächst die Bestandteile in den nicht-kompakten Bereichen synthetisiert, in Vesikel verpackt und zur Plasmamembran transportiert werden. Erst nach Fusion der Vesikel mit der Plasmamembran erfolgt die Diffusion der Myelinbestandteile in das Myelin. Wie kommt nun die spezielle Zusammensetzung des Myelins zustande? Hier zeigt sich, dass im Myelin das myelinbasische Protein eine entscheidende Rolle spielt (Abb. 2). Dieses Protein bildet im Myelin eine physikalische Barriere, die die Diffusion von Proteinen reguliert. Diese Diffusionsbarriere besitzt nur eine Durchlässigkeit für Proteine mit einer sehr kleinen zytoplasmatischen Domäne und fungiert somit wie ein molekularer Filter, der die Zusammensetzung der Membran steuert. Lipide scheinen frei durch die Barriere zu diffundieren. Entfernt man diesen Filter, dann sind Oligodendrozyten weiterhin in der Lage, große Membranflächen auszubilden. Diese Membranflächen weisen aber eine völlig veränderte Zusammensetzung auf. Es kommt nicht nur zu einem Verlust der Myelin-spezifischen Proteinzusammensetzung, sondern auch zu einem stark veränderten Verhältnis von Proteinen und Lipiden. Diese Ergebnisse zeigen, dass ein molekularer Filter, der eine Diffusionsbarriere für Proteine darstellt, für die Anreicherung von Lipiden im Myelin verantwortlich ist.

Interessanterweise scheinen somit primär physikalische Gesetzmäßigkeiten für die Sortierung von Proteinen in das Myelin verantwortlich zu sein. Überraschend ist auch die Erkenntnis, dass mit einem so einfachen Zellkultursystem grundlegende Fragen der Myelin-Biogenese geklärt werden können. In Zukunft sollen nun in diesem Modell weitere Mechanismen der Myelinbildung aufgeschlüsselt werden, um am Ende Erkenntnisse zu gewinnen, die auch für die Myelin-Reparatur bei demyelinisierenden Erkrankungen von Bedeutung sein könnten.

1.
Aggarwal, S.; Yurlova, L.; Snaidero, N.; Reetz, C.; Frey, S.; Zimmermann, J.; Pähler, G.; Janshoff, A.; Friedrichs, J.; Müller, D.J.; Goebel, C.; Simons M.
A size barrier limits protein diffusion at the cell surface to generate lipid-rich myelin-membrane sheets
Developmental Cell 21 (3), 445-56 (2011)
2.
Aggarwal, S.; Yurlova, L.; Simons, M.
Central nervous system myelin: structure, synthesis and assembly
Trends in Cell Biology 21 (10), 585-93 (2011)
3.
Zuchero, J. B.; Barres, B. A.
Between the sheets: a molecular sieve makes myelin membranes
Developmental Cell 21 (3), 385-6 (2011)
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