Die Schleichwege der Malariaerreger

Erkenntnisse, wie sich die Parasiten durch das Bindegewebe in die Blutbahn des Menschen bewegen, könnten Ansatzpunkte für eine Therapie liefern

28. Oktober 2011

Malaria gehört zu den großen Plagen der Menschheit, gegen die es bis heute keinen Impfstoff gibt. Forscher des Max-Planck-Instituts für Intelligente Systeme in Stuttgart und von der Universität Heidelberg haben nun untersucht, wie die einzelligen Parasiten über ein künstliches Nanomaterial wandern. Dieses Material imitiert Eigenschaften des natürlichen Bindegewebes: Das müssen die Erreger nach dem Mückenstich zunächst erfolgreich durchqueren, um in den Blutkreislauf zu gelangen. Die Grundlagenforschung könnte eines Tages auch der Medizin zu wirksameren Malariamedikamenten verhelfen.

Der Malariaerreger dockt an: In seiner infektiösen Form als Sporozoit heftet sich der Parasit mit winzigen Membranausstülpungen an die goldenen Nanokontakte. Diese Kontakte haben hier einen Abstand von gut 270 Nanometern (Millionstel Millimeter).

Über drei Milliarden Menschen sind laut Weltgesundheitsorganisation WHO dem Risiko einer Malariainfektion ausgesetzt. Jährlich erkranken an ihr nahezu 250 Millionen Menschen, 2009 fielen ihr fast 800 000 Menschen zum Opfer. „Leider sterben viele infizierte Kinder“, sagt Nadine Perschmann. Die junge Chemikerin erforscht in einem Heidelberger Team von Joachim Spatz, Direktor am Max-Planck-Institut für Intelligente Systeme in Stuttgart, was – salopp gesagt – Malariaerreger mobil macht. Ihre Grundlagenforschung könnte eines Tages auch der medizinischen Forschung helfen. Wenn klarer ist, wie diese einzelligen Parasiten sich vom Mückenstich weiter in den Körper hinein schmuggeln, dann lassen sie sich vielleicht wirksamer stoppen.

Doch der Reihe nach. Die Plasmodien, wie die einzelligen Parasiten im Fachjargon heißen, durchlaufen in ihrem Lebenszyklus verschiedene Stadien. In den Anopheles-Mücken als Überträgern entstehen sie aus geschlechtlich gezeugten „Eiblasen“, den Oocysten. Beim Stich übertragen die Insekten mit ihrem Speichel dann die infektiöse und besonders mobile Form des Erregers: Diese sogenannten Sporozoiten sind das Forschungsobjekt von Nadine Perschmann. „Sie gelangen beim Stich aber nicht direkt ins Blut, wie viele meinen“, erklärt sie. Die kleinen Angreifer müssen sich zunächst durch das Gewebe zu den Blutgefäßen vorarbeiten. Mit dem Blut gelangen sie in die Leber. In infizierten Leberzellen und roten Blutzellen vermehren sie sich und die nächste Mücke kann sie bei ihrer Blutmalzeit aufnehmen. „In den Mücken schließt sich der Kreislauf“, erklärt Perschmann.

Die Chemikerin interessiert sich speziell dafür, wie die Erreger direkt nach dem Stich durch das Gewebe wandern. Allerdings arbeitet sie im Labor mit einem Malariaerreger, der Ratten befällt: „Er ist für Menschen ungefährlich.“ Mit den Sporozoiten sie von Friedrich Frischknechts Team am Hygiene-Institut der Universität Heidelberg versorgt. Die Erreger setzt die Forscherin auf künstliche Oberflächen, die verschiedene biologische, physikalische und chemische Eigenschaften imitieren. So kann sie beobachten, unter welchen präzisen Bedingungen die Sporozoiten, wie die Erreger wissenschaftlich heißen, sich schnell bewegen, eher abbremsen – oder nur anhaften. Diese Daten liefern auch Hinweise, welche Gewebearten und Umgebungen sie lieber schnell durchqueren und in welchen sie sich gerne einnisten.

Die Erreger bewegen sich wie Spannerraupen fort

„Die Plasmodien sind für Einzeller sehr schnell“, erklärt die Wissenschaftlerin: „Ihre Bewegung kann man unter dem Mikroskop mit dem Auge verfolgen.“ Bis etwa zwei Mikrometer (Millionstel Meter) pro Sekunde können die Sporozoiten vorangleiten. Da sie selbst in dieser Form nur bis zu zwölf Mikrometer klein sind, ist das also in einer Sekunde gut ein Fünftel ihrer Körperlänge. Interessant ist auch, wie die Einzeller sich bewegen. Wie eine Spannerraupe heften sie sich mit einem Ende an den Untergrund an und pendeln mit dem anderen Ende hin und her, bis sie auch dafür einen guten Kontakt gefunden haben. „Dann bilden sie in ihrer Mitte eine neue Kontaktstelle aus“, erklärt Perschmann. Sind die Bedingungen passend, dann fangen sie an zu gleiten. Aber wie machen sie das?

Das künstliche Gewebe, auf denen Max-Planck-Forscher untersuchen, wie sich Malariaerreger durch das Bindegewebe bewegen: Es besteht aus einem Hydrogel mit winzigen Goldkontakten, die nur unter dem Elektronenmikroskop zu sehen sind (nm: Nanometer, Millionstel Millimeter).

„Anders als manche andere Einzeller haben sie keine propellerartigen Geißeln oder sonstige Antriebshilfen“, erläutert die Chemikerin. Stattdessen kann die Zelle mit ihrer äußeren Hülle viele kleine Kontaktpunkte zum Untergrund ausbilden, die unter starker elektronenmikroskopischer Vergrößerung wie winzige Füßchen aussehen. Das zumindest geschieht auf den künstlichen Oberflächen, die eine Spezialität von Joachim Spatz‘ Team sind. Mit einem trickreichen Verfahren versehen die Max-Planck-Forscher ein folienartiges Material, ein sogenanntes Hydrogel, mit einem Muster an winzigen Goldkontakten.

Das Hydrogel selbst ist proteinabweisend, weshalb die Zellen keinen direkten Kontakt zu ihm aufnehmen können. Anders steht es mit der aufgeprägten Noppenwelt der Goldkontakte: Eine Schicht aus Biomolekülen, sogenannten Peptiden, macht sie für lebende Zellen anziehend. Die winzigen Goldkontakte haben einen Durchmesser von nur zehn Nanometern (Milliardstel Meter), denn der Schlüssel zur Zellenbewegung liegt weit unten in der Größenskala auf der Ebene biologischer Moleküle.

Wie Sporozoiten erkennen, ob sie das Bindegewebe durchdrungen haben

Die Abstände zwischen den Goldkontakten variierte Nadine Perschmann im Labor zwischen 40 und 270 Nanometern. Auch die Steifigkeit des gelartigen Trägermaterials spielte sie von sehr weich bis knochenhart durch. Jedes Mal schickte sie ihre kleinen, sozusagen rattengefährlichen Labortierchen über diesen Kurs und beobachtete sie. Dabei stellte sie fest, dass die Sporozoiten in höchster Anzahl und am schnellsten über Goldkontakte mit 55 bis 100 Nanometern Abstand gleiten können; die höchste Geschwindigkeit erreichen sie bei Abständen von 70 Nanometern.

So bewegt sich ein Sporozoit über die Goldkontakte: Er haftet sich an diese kurzzeitig über Proteine mit seinen Actinfasern an. Dann verschiebt er sein Zellinneres (grünes zigarrenförmiges Gebilde) gegenüber diesen Nanonoppen, danach löst er die Kontakte wieder und wiederholt diese Prozedur.

Das hat einen tieferen Sinn: Durch das Bindegewebe von uns Opfern zieht sich eine extrazelluläre Matrix auf Basis von Kollagenfasern. Diese Matrix sorgt nicht nur für Festigkeit, sondern auch für die Kommunikation der Bindegewebszellen. Dafür bietet sie ebenfalls ein Raster an biochemischen Kontaktpunkten im Abstand etwa 60 bis 70 Nanometern. Die Stuttgarter konnten mit ihren künstlichen Goldkontaktrastern zeigen, dass auch die eindringenden Sporozoiten sensibel auf diese Bindegewebsmatrix reagieren. Sie scheinen erkennen zu können, ob sie noch im Bindegewebe stecken und dieses schnellstmöglich durchqueren müssen.

Auch auf die Elastizität des Untergrunds reagieren die Zellen sehr empfindlich. Auf festem künstlichen „Gewebe“ gleiten sie schneller voran als auf sehr weichem Gewebe, beobachtete Nadine Perschmann. „Wenn ich über Wackelpudding oder eine Matratze laufen muss, komme ich ja auch nur langsam voran“, macht sie das anschaulich. In weichen Geweben bleiben die Plasmodien also regelrecht stecken. Auch das ergibt einen biologischen Sinn: Lebergewebe ist ein weiches Ziel.

Der Parasit verschiebt sein Inneres gegenüber der Außenumgebung

Wie die Plasmodien sich genau bewegen, ist noch nicht völlig entschlüsselt. Nadine Perschmann konnte aber schon Hinweise finden. Wie die wesentlich höher entwickelten Gewebe- oder Muskelzellen unseres Körpers zum Beispiel setzen die Plasmodien dazu einen Linearmotor aus zwei Proteinsorten ein. In den Kontaktstellen sammeln sich längliche Fasern aus dem Protein Actin. Diese kann man sich wie molekulare Leitern vorstellen, auf denen das eigentliche Motorprotein Myosin entlang klettern kann. Daran hängt, einfach gesagt, das von einer eigenen Membran umhüllte Innenleben der Plasmodien. Der Parasit robbt also voran, in dem er sein Inneres gegenüber seiner Außenumgebung verschiebt. Er haftet kurzzeitig an den Kontaktstellen am Untergrund.

Die Forscherin konnte zudem zeigen, dass es überraschend wenig Kontaktstellen sind: Nach ihrer Schätzung sind nur wenige hundert Moleküle involviert. Das ist wichtig für das Tempo, denn so kann die Zelle sich auch schnell vom Untergrund lösen, um flugs voran zu kommen. Malariaparasiten scheinen sich also auf wenigen Zehenspitzen in uns einzuschleichen. Noch geben sie viele Rätsel auf. So wird Nadine Perschmann nun auch als Postdoktorandin an ihren Labortierchen noch einige Rätsel knacken können. Vielleicht kann sie damit sogar eines Tages vielen Menschen helfen.

RW/PH

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