Einleitung

Beim ischämischen Schlaganfall beginnt die Schädigung des Hirngewebes fast unmittelbar nach dem arteriellen Verschluss im Kern des Versorgungsgebietes der betroffenen Arterie und breitet sich nach dem Verschluss mindestens über den ersten Tag räumlich in die Randzone aus. Untersuchungen an experimentellen Modellen des Schlaganfalls zeigen, dass in dieser Randzone der entstehenden ischämischen Läsion kurze, wandernde Depolarisationswellen, so genannte Periinfarktdepolarisationen (PIDs) häufig periodisch auftreten. Ihre Häufigkeit korreliert mit der letztlich resultierenden Infarktgröße. Die PIDs ähneln einem lange schon bekannten Phänomen, der Cortical Spreading Depression (CSD).

Leão’s Cortical Spreading Depression ist eine wandernde Massendepolarisation

Der brasilianische Physiologe Aristide Leão beobachtete 1944 beim Kaninchen nach hochfrequenter elektrischer Reizung der Hirnrinde eine Suppression der Hirnaktivität und eine Absenkung der kortikalen Gleichspannung, die sich wellenartig mit einer Geschwindigkeit von 2–5 mm pro Minute ausbreitete [1]. Die Wanderung dieser Depolarisationswelle, die er Cortical Spreading Depression (CSD) nannte, kann durch eine Vielzahl mechanischer und chemischer Reize ausgelöst werden [2]. Der Mechanismus der Auslösung ist nicht vollständig geklärt, hängt aber wahrscheinlich mit der Störung des regionalen Ionengleichgewichts zwischen Zellinnerem und Extrazellulärraum zusammen. Kennzeichnend ist vor allem der Anstieg der extrazellulären Kaliumkonzentration über die kritische Schwelle von ungefähr 10 mM, die zu weiteren Zelldepolarisationen und damit zum erneuten Ausstrom von Kaliumionen und zur nochmaligen Erhöhung der extrazellulären Konzentration auf mehr als 50 mM führt. In der Folge breiten sich die Depolarisationen, die Neuronen und Gliazellen betreffen, wellenartig in die Umgebung aus. Mit dem Kaliumausstrom einher geht der Einstrom von Natrium-, Kalzium- und Chlorionen. Freies Wasser folgt, sodass der Extrazellulärraum auf etwa die Hälfte schrumpft. In ihrer Wirkung auf das Ionengleichgewicht ist die Depolarisationswelle der CSD um ein Vielfaches gravierender als ein fokaler epileptischer Anfall und kann daher mit einem „Tsunami im Gehirn“ verglichen werden.

Die Wiederherstellung des Ionengleichgewichts nach einer solchen Massendepolarisation ist energetisch aufwändig. Der Gehalt des wichtigsten Energieträgers, Adenosintriphosphat (ATP), fällt regional während einer CSD um etwa 50 % ab. Ein invasives Verfahren zur Echtzeiterfassung der extrazellulären Konzentration wichtiger Metaboliten und Ionen, die so genannte Rapid Microdialysis, eignet sich dazu, den Energieverbrauch direkt sichtbar zu machen. Löst man CSDs im Cortex einer Katze durch Mikroinjektionen einmolarer Kaliumchlorid (KCl) Lösung wiederholt aus, steigt die extrazelluläre Kaliumkonzentration in Abhängigkeit von der Depolarisationswelle in einer Region an, die etwa 5 mm von der Injektionsstelle entfernt ist (Abb. 1). Die Glukosekonzentration sinkt mit jeder Depolarisationswelle ab, während umgekehrt die Laktatkonzentration zunimmt. Periodisch auftretende Depolarisationswellen, die das Hirngewebe durchziehen, verschlechtern somit schrittweise die Energiebilanz. Ein Kompensationsmechanismus sorgt allerdings dafür, dass das Gewebe unter physiologischen Bedingungen nicht bleibend geschädigt wird. An jede Depolarisation ist nämlich ein Anstieg der regionalen Durchblutung gekoppelt, der verbrauchtes Substrat effektiv ersetzt und die Sauerstoffbilanz ausgleicht.

Periinfarktdepolarisationen treten periodisch auf

Schon vor mehr als zwanzig Jahren wurden bei Messungen an Pavianen im Periinfarktbereich lokale, zwei bis drei Minuten dauernde CSD-ähnliche Anstiege des extrazellulären Kaliumpotenzials nachgewiesen [3]. In der Folge wurden an einer Vielzahl experimenteller Schlaganfallmodelle vergleichbare Depolarisationen nachgewiesen [4]. Diese PIDs scheinen, wie auch kernspintomographische Untersuchungen nahe legen, in der Randzone zu entstehen [5] und sich wie die CSDs mit einer Geschwindigkeit von 2 - 5 mm pro Minute auszubreiten. Über die Ausbreitungsrichtung ließen sich bisher mit Elektrodentechniken oder kernspintomographischen Methoden keine eindeutigen Aussagen machen. Messungen mit mehreren Elektroden deuteten allerdings auf eine konzentrische Ausbreitung hin. Jedenfalls scheint die Ausbreitung keinen einfachen strukturellen Gegebenheiten des Gehirns wie beispielsweise vaskulären Versorgungsgebieten zu folgen. Messungen mit Mikroelektroden zeigen Depolarisationen nicht nur in kortikalen, sondern auch in subkortikalen ischämischen Randzonen [6]. Charakteristisch ist wiederum das periodische Auftreten der PIDs. Insbesondere bei hoher Wiederholungsfrequenz erholen sich funktionelle Parameter, wie die des Elektrokortikogramms, von PID zu PID schlechter [7] (Abb. 2A). Die ischämisch belasteten Zellen der Infarktrandzone benötigen immer längere Zeit zur Repolarisation bis hin zum Verlust der Fähigkeit zur Erholung und damit zum Übergang in eine terminale Depolarisation und zum Gewebeuntergang [6, 7].

Kürzlich konnten erstmalig in einer klinischen Studie (Co-operative Study on Brain Injury Depolarisations, COSBID) PIDs bei Patienten mit ischämischem Schlaganfall nachgewiesen werden. Die Patienten mit großen, so genannten malignen Infarkten der Arteria cerebri media („Maligne Mediainfarkte“) wurden einer dekompressiven Hemikraniektomie unterzogen, um der für dieses Krankheitsbild typischen Hirnschwellung und dem letzlich lebensbedrohenden Hirndruckanstieg entgegenzuwirken. Während der neurochirurgischen Intervention wurden Streifenelektroden (6 Kontakte) subdural in die Periinfarktzone gelegt, sodass das lokale Elektrokortikogramm von vier Kanälen abgeleitet werden konnte. Bei 13 der 15 Infarktpatienten wurden Depolarisationen innerhalb eines Beobachtungszeitraumes von etwa 5 Tagen nachgewiesen. Da sich im Nachhinein bei den zwei Patienten ohne Nachweis von Depolarisationen herausstellte, dass die Elektroden über bereits abgestorbenem Gewebe plaziert worden waren, ergab die Studie eine Wahrscheinlichkeit für PIDs von nahezu 100 %. Interessanterweise fanden sich bei den Patienten, ähnlich wie in den experimentellen Untersuchungen, periodisch wiederkehrende PIDs (s. vgl. Abb. 2B), was den Schluss nahe legt, dass Depolarisationen auch beim ischämischen Schlaganfall zur Ausbreitung des Infarktgebietes beitragen.

Der zerebrale Blutfluss kann invers an Periinfarktdepolarisationen gekoppelt sein

Im Periinfarktgewebe wird nach arteriellem Verschluss für einen sehr kurzen Zeitraum die Sauerstoffausnutzung verbessert. Experimentelle Analysen des Sauerstoffdruckes belegen, dass die metabolische Belastung in dem schlecht durchbluteten Gewebe sehr bald nicht mehr adäquat kompensiert werden kann [4]. Relevant sind in diesem Zusammenhang Studien mit einer neueren bildgebenden Methode, der Laser Speckle Flowmetry (LSF), die es ermöglicht, die regionale Durchblutung in Echtzeit zu erfassen. Die an Depolarisationen gekoppelte Änderung des lokalen Blutflusses in der Periinfarktzone erfolgt wellenartig und kann in dieser Zone invers gekoppelt sein [8, 9]. Untersuchungen an einem Schlaganfallmodell im gyrencephalen Gehirn der Katze ergeben, dass diese Umkehr der hämodynamischen Reaktion von der Entfernung zum Infarktkern und damit von der Position innerhalb des Blutflussgradienten in der ischämischen Randzone abhängt (Abb. 3). In größerer Entfernung finden sich hyperämische Antworten, während mit zunehmender Nähe zum Infarktkern biphasische Antworten dominieren, bei denen auf eine Erniedrigung eine Steigerung des Blutflusses folgt. In unmittelbarer Nähe zum Infarktkern kann die hypoämische Antwort so stark sein, dass es nicht mehr zur Erholung, sondern zu einer wiederum wellenartigen Ausbreitung der Ischämie kommt [9]. Dieses als Spreading Ischemia bezeichnete Phänomen wurde 1998 erstmals in einem Modell für Subarachnoidalblutung beschrieben [10].

Depolarisationswellen umkreisen und vergrößern zerebrale ischämische Läsionen

Genauere Analysen mit Laser Speckle Flowmetry (LSF) am Schlaganfallmodell der Katze machen deutlich, dass die Depolarisations- bzw. Durchblutungswellen sich keineswegs immer konzentrisch vom Infarktkern weg ausbreiten, sondern den Infarktkern umlaufen. Da die Begrenzung des Sichtfeldes der LSF im Katzenmodell lediglich die Analyse eines eingeengten Ausschnittes des ischämischen Gebietes erlaubte, wurden weitere Untersuchungen an einem Rattenmodell mit distalem Verschluss der Arteria cerebri media durchgeführt, welche die Beobachtung des gesamten ischämischen Fokus erlaubten. Spontan entstehende PIDs und die an sie gekoppelten hämodynamischen Reaktionswellen breiten sich in aller Regel nicht konzentrisch aus, sondern verbleiben in der Randzone und umkreisen den Infarktkern zum Teil vielfach (Abb. 4). Das an Tiermodellen und bei Schlaganfallpatienten gefundene periodische Auftreten der PIDs lässt sich durch die kreisende Ausbreitung um die Infarktkerne sehr gut erklären. Die enge Korrelation zwischen der Anzahl der Umkreisungen und der Größenzunahme des ischämischen Areals legt den Schluss nahe, dass es sich bei dieser Form der Ausbreitung der PIDs um einen basalen Mechanismus der sekundären Schädigung nach ischämischem Schlaganfall handelt.

Schlussfolgerung

Die translationalen Arbeiten zu Cortical Spreading Depressions (CSDs) und Periinfarktdepolarisationen (PIDs) zeigen beispielhaft, wie ein aus der experimentellen Forschung bekanntes Phänomen erst 60 Jahre später Eingang in die klinische Forschung findet. Die Verhinderung transienter Depolarisationen könnte ein experimenteller Ansatz sein, die sekundären Schädigungen nach Schlaganfall, aber auch nach Subarachnoidalblutung oder Schädelhirntrauma zu begrenzen.