Ferngesteuerte Synapsen in der Hirnrinde

In der äußersten Schicht der Großhirnrinde werden Proteine direkt vor Ort gebildet

Auf den Punkt gebracht

• Lokale Proteinsynthese: Forschende haben entdeckt, dass Synapsen in der äußersten Schicht der Großhirnrinde (Schicht 1) Proteine direkt vor Ort produzieren können. Die an den Synapsen vorkommenden Proteinbauanleitungen unterscheiden sich in Schicht 1 deutlich von denen tieferer Schichten.
• Molekulare Ähnlichkeit: Schicht 1 des Kortex produziert ein ähnliches Molekülrepertoir wie eine Schicht im Hippocampus, die ebenfalls distale Abschnitte neuronaler Dendriten enthält. Dies deutet darauf hin, dass diese Abschnitte der Dendriten in verschiedenen Teilen des Gehirns molekular ähnlich aufgebaut sein können. 
• Krankheiten: Mit den Daten können Forschende untersuchen, ob ein krankmachendes Molekül in Schicht 1 und ihren Synapsen vorkommt.

Der zerebrale Kortex verarbeitet sensorische Informationen und unterstützt Funktionen von Bewegung bis hin zu Gedächtnis und Kognition. Seine äußerste Schicht, Schicht 1, ist ungewöhnlich: Anders als tiefere kortikale Schichten enthält sie nur sehr wenige neuronale Zellkörper und besteht größtenteils aus den entfernten Dendriten von Neuronen, die tiefer im Kortex liegen. Diese Dendriten erhalten zahlreiche synaptische Eingänge aus verschiedenen Gehirnregionen, darunter Signale mit „Top-down”-Informationen über Umweltkontext, Erwartungen und interne Zustände des Körpers.

Synapsen in Schicht 1 sind sehr plastisch und verändern sich als Reaktion auf Erfahrung und Lernen. Die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen sind jedoch noch wenig verstanden. Die große Entfernung dieser Synapsen vom neuronalen Zellkörper stellt eine logistische Herausforderung dar: Wie erhalten sie die Proteine, die sie für ihre Anpassung benötigen? Eine Lösung besteht darin, Boten-RNAs (mRNAs) vom Zellkörper zu den entfernten Synapsen zu transportieren. Dort dienen sie als Anweisungen, um Proteine lokal, zur richtigen Zeit und am richtigen Ort zu produzieren. Dieser Prozess wurde im Hippocampus umfassend untersucht, über seine Rolle in der kortikalen Schicht 1 war bislang jedoch wenig bekannt.

„Wir wollten wissen, ob mRNAs den gesamten Weg bis in Schicht 1 und ihre Synapsen transportiert werden und ob sie dort tatsächlich verwendet werden, um neue Proteine herzustellen”, sagt Teresa Spanò, Doktorandin im Labor von Erin Schuman und Erstautorin der Studie. „Da diese Synapsen sehr weit vom neuronalen Zellkörper entfernt sind, könnte die lokale Proteinsynthese eine leistungsstarke Strategie sein, um ihnen zu ermöglichen, schnell und präzise auf Aktivitätsänderungen zu reagieren.”

Mehr als tausend mRNAs an erregenden Synapsen

Mithilfe einer Kombination aus Laser-Mikrodissektion von Gewebe, RNA-Sequenzierung, Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung und biochemischen Ansätzen zeigten die Forschenden, dass Schicht 1 lokalisierte mRNAs enthält und aktiv neue Proteine synthetisiert. Um zu bestimmen, welche Transkripte direkt an Synapsen vorhanden sind, isolierten sie anschließend erregende und hemmende Synapsen aus Schicht 1 und identifizierten allein an den erregenden Synapsen mehr als tausend verschiedene lokalisierte mRNAs.

Die Forschenden verglichen zudem Synapsen in Schicht 1 mit denen in tieferen Schichten des Kortex, in denen sich die neuronalen Zellkörper befinden. Dabei entdeckten sie erhebliche Unterschiede in ihren Transkriptomen, also den Sammlungen vorhandener RNA-Moleküle. Die Ergebnisse zeigen, dass die mRNA-Lokalisierung im Kortex nicht einheitlich, sondern entsprechend der Lage der Synapsen im kortikalen Netzwerk spezialisiert ist.

Eine unerwartete Verbindung zum Hippocampus

Ein überraschender Befund ergab sich beim Vergleich der kortikalen Schicht 1 mit dem Hippocampus, wo die lokale mRNA-Translation bereits umfassend untersucht wurde. Die Forschenden stellten eine auffällige Ähnlichkeit zu einer bestimmten Hippocampus-Schicht fest: dem Stratum lacunosum moleculare. Wie die kortikale Schicht 1 enthält sie distale Abschnitte neuronaler Dendriten.

Unerwarteterweise wurde diese Ähnlichkeit nicht hauptsächlich durch synaptische mRNAs verursacht, sondern auch durch Transkripte, die mit Glia- und Immunzellen sowie der extrazellulären Matrix assoziiert sind. Dies deutet darauf hin, dass diese distalen Schichten eine breitere molekulare Architektur teilen, die über Dendriten und Synapsen hinausgeht. „Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass distale dendritische Kompartimente in verschiedenen Teilen des Gehirns eine konservierte molekulare Organisation aufweisen könnten, die für ihre Funktion wichtig sein könnte”, sagt Spanò. „Sie heben auch Komponenten wie Gliazellen und die extrazelluläre Matrix hervor, die eine sehr wichtige Rolle für die neuronale Funktion in diesen distalen Schichten spielen könnten.”

Eine neue Ressource zum Verständnis kortikaler Plastizität

Die Ergebnisse etablieren die lokale Proteinsynthese als Schlüsselmerkmal der kortikalen Schicht 1 und liefern einen molekularen Rahmen dafür, wie ihre Synapsen aufrechterhalten und modifiziert werden. Die lokale Proteinproduktion könnte Synapsen helfen, sich während des Lernens anzupassen. Gleichzeitig weisen die Unterschiede zwischen Schicht 1 und tieferen Schichten auf unterschiedliche molekulare Programme im Kortex hin.

Die Arbeit könnte Forschenden auch helfen, Störungen zu untersuchen, die mit veränderten kortikalen Schaltkreisen und synaptischen Funktionen einhergehen, darunter Autismus-Spektrum-Störungen. Die neuen Datensätze sind unter www.syndive.org verfügbar und ermöglichen es, zu untersuchen, ob krankheitsassoziierte Moleküle in Schicht 1 und ihren Synapsen lokalisiert sind.

„Unsere Studie liefert eine molekulare Karte eines Teils des Kortex, der schwer zu untersuchen war”, sagt Erin Schuman. „Sie zeigt, dass Schicht 1 nicht einfach ein Ort ist, an dem entfernte Synapsen Informationen empfangen – sie hat eine reiche lokale mRNA-Umgebung, die diesen Synapsen helfen könnte, sich selbst zu erhalten und anzupassen, indem sie Informationen lokal verarbeitet.“