Eine überraschende Entdeckung eröffnet mögliche Wege der Immuntherapie bei Alzheimer

Schutzschalter im Gehirn

Alzheimer ist eine der größten Herausforderungen der Medizin. Amyloid-Proteinaggregate sammeln sich an, Zellen im Gehirn sterben ab, Gedächtnis und Persönlichkeit zerfallen, und noch immer gibt es keine Heilung. Doch tief im Inneren des kranken Gehirns arbeitet eine Zellgruppe, die allzu lange unterschätzt wurde: Mikroglia, die immunologischen Schutzschalter des zentralen Nervensystems.

Mikroglia sind die einzigen dauerhaft im Gehirn ansässigen Immunzellen und machen rund 10 Prozent aller Gehirnzellen aus. Anders als andere Immunzellen, die den Körper ständig durchströmen, entstehen Mikroglia früh in der Entwicklung und bleiben ein Leben lang im Gehirn. Unermüdlich tasten die Umgebung ab und suchen nach Schäden. Sie fungieren als Hüter der Hirngesundheit und beseitigen abgestorbene Zellen, formen überflüssige Synapsen zurück und produzieren Moleküle, die die Funktionen von Nervenzellen unterstützen. Droht dem Gehirn jedoch Gefahr, wandeln sie sich rasch in entzündliche und potenziell neurotoxische Zellen um (Abb. 1).

Lange ging man davon aus, Mikroglia seien entweder hilfreiche Müllabfuhr oder aber gefährliche Brandbeschleuniger, weil sie schädliche Entzündungen im alternden oder neurodegenerativen Gehirn auslösen. Doch unsere Studie zeigt: Diese Einteilung greift viel zu kurz. Mikroglia besitzen eine bislang unerkannte regulatorische Intelligenz; eine bisher übersehene Subpopulation dieser Zellen kann den Verlauf von Alzheimer maßgeblich bestimmen.

PU.1 – ein alter Bekannter wird zum Schlüssel im Gehirn

Im Mittelpunkt steht der Transkriptionsfaktor PU.1. Ohne ihn gäbe es keine Mikroglia, keine Makrophagen, keine B-Zellen; PU.1 ist ein zentraler Dirigent des Immunsystems. Bekannt ist, dass Menschen mit genetisch niedriger PU.1-Aktivität ein geringeres Alzheimer-Risiko haben. Unsere Studie zeigt den unerwarteten Mechanismus, der dahinter liegt: Mikroglia senken ihren PU.1-Spiegel gezielt ab, sobald sie auf Amyloid-Plaques treffen. Diese Absenkung entscheidet darüber, ob Mikroglia aggressiv entzündlich oder beruhigend regulierend reagieren. Sinkt PU.1, wechseln sie in einen völlig neuen Zustand, einen, den wir bisher übersehen haben und der für den Krankheitsverlauf besonders bedeutsam erscheint (Abb. 2; [1]).

Mikroglia mit lymphoiden Zügen

Wenn der Gehalt an PU.1 fällt, beginnen Mikroglia Gene zu aktivieren, die man normalerweise nur in T- und B-Zellen findet, ein erstaunlicher Schritt. Besonders bemerkenswert: Die Zellen beginnen, immunregulatorische Rezeptoren wie CD28, PD-1 und PD-L1 zu bilden. Diese Moleküle sind aus der modernen Krebsmedizin bestens bekannt, wo sie erfolgreich zur Regulierung der Immunantwort eingesetzt werden. So entsteht eine hochspezialisierte Mikroglia-Population, die wir als „PU.1-niedrig–CD28-positiv“ identifiziert haben. Diese Zellen verhalten sich ähnlich wie regulatorische T-Zellen: Sie dämpfen überschießende Entzündungen, halten andere Mikroglia in Schach und verhindern, dass Alzheimer ungebremst fortschreitet.

Kleine Population, große Wirkung

Das Gehirn scheint damit über eine eigene Form der Immunregulation zu verfügen: eine kleine Population hoch-spezialisierter Mikroglia, die bei Bedarf gebildet werden und die neuronale Entzündung und Alzheimer bremsen können. Diese Zellen nutzen dieselbe molekulare Sprache wie T-Zellen im Immunsystem.

Erstaunlich ist, wie wenige dieser Zellen benötigt werden: Nur ein Bruchteil aller Mikroglia trägt CD28 im Alzheimer-Gehirn. Entfernt man jedoch diesen Rezeptor aus dieser kleinen Population, gerät das Gleichgewicht im Gehirn aus den Fugen. Entzündungen steigen stark an, Plaques wachsen schneller, ein Zeichen, dass diese Mikroglia als „Feuerwehr des Gehirns“ wirken.

Damit wird deutlich: Alzheimer ist nicht nur eine Erkrankung der Nervenzellen, sondern zu einem großen Teil ein immunologisches Problem. Und Mikroglia besitzen ein immunregulatorisches Repertoire, das man bisher ausschließlich der adaptiven Immunabwehr zugeschrieben hat.

Neue therapeutische Chancen: Mikroglia-basierte Immuntherapie

Alzheimer-Therapien scheitern oft daran, dass man nur die Plaques bekämpft, nicht aber die Zellen, die auf sie reagieren. Unsere Studie liefert einen der Mechanismen, der erklärt, warum manche Menschen resistenter gegen Alzheimer sind: Sie besitzen mehr „PU.1-niedrige CD28-positive“ Mikroglia, die die Ausbreitung der Neuroinflammation eindämmen. Damit kann man Alzheimer erstmals als teilweise auch immunologische Erkrankung definieren – und möglicherweise künftig auch so behandeln.

In der Krebsmedizin hat die gezielte Steuerung immunregulatorischer Rezeptoren die Behandlungsmöglichkeiten grundlegend verändert. Checkpoint-Hemmung, Antikörpertherapien und T-Zell-Neuorientierung haben die Therapie von Tumorerkrankungen revolutioniert. Unsere Ergebnisse zeigen, dass ähnliche Prinzipien im Gehirn funktionieren könnten. Da die Rezeptoren bereits sehr gut erforscht sind, existiert ein großes Repertoire an Wirkstoffen, das sich möglicherweise für Alzheimer und andere altersbedingte, neurodegenerative Erkrankunden anpassen lässt. Eine Mikroglia-basierte Immunmodulation könnte damit künftig einen neuen Ansatz gegen neurodegenerative Erkrankungen bieten, mit einem Potenzial, das an die bahnbrechenden Erfolge der Immuntherapie in der Krebsmedizin erinnert.

Ein Ausblick voller Hoffnung

Das entstehende Gesamtbild ist erstaunlich hoffnungsvoll. Gehirnalterung und Neurodegeneration scheinen weniger unausweichlich zu sein, als lange gedacht wurde. Mikroglia, einst als reine „Hausmeister“ betrachtet, werden zunehmend als kraftvolle Regulatoren der Hirngesundheit erkannt. Sie beeinflussen neuronale Netzwerke, entscheiden über Belastbarkeit oder Verwundbarkeit und können darüber bestimmen, ob das Gehirn widerstandsfähig bleibt oder erkrankt. Wenn es uns gelingt, ihre schützenden Funktionen zu erhalten oder sogar zu steigern, könnten wir das Denken länger klar, den Schlaf tiefer und das Gehirn insgesamt widerstandsfähiger erhalten.

Literaturhinweise