Entzündungskontrolle über hämatopoetische Stammzellen nach Myokardinfarkt

Vom Herzinfarkt zur systemischen Entzündung

Nach einem Myokardinfarkt wird im Herzen eine starke Entzündungsreaktion ausgelöst, die für den Abbau geschädigten Gewebes und den Beginn der Reparaturprozesse essenziell ist. In der Regel überschreitet diese Entzündung jedoch ihr physiologisch sinnvolles Maß oder hält zu lange an, wodurch Gewebeschäden verstärkt, fibrotische Umbauprozesse gefördert und die Herzfunktion langfristig beeinträchtigt werden können. Zwar ist bekannt, dass Immunzellen in das geschädigte Myokard einwandern, ihre Bedeutung für die Erholung des Herzens und die langfristige Krankheitsprogression ist jedoch noch nicht vollständig verstanden.

Hämatopoetische Stammzellen (HSCs) im Knochenmark sichern die lebenslange Neubildung von Immunzellen. Unter physiologischen Bedingungen verbleibt der Großteil dieser Stammzellen in einem tiefen Ruhezustand und teilt sich nur selten, um ihre langfristige Funktion, genomische und metabolische Integrität zu bewahren [1; 2]. Ein Myokardinfarkt stellt jedoch ein starkes systemisches Stresssignal dar. Vom verletzten Herzen ausgehende Signale erreichen rasch das Knochenmark und können dort eine Aktivierung hämatopoetischer Stammzellen auslösen. Diese Notfallreaktion erhöht zwar die Verfügbarkeit von Immunzellen, kann jedoch auch eine chronische Entzündung fördern und die Erholung des Herzens beeinträchtigen (Abb. 1).

Kontrolle der Entzündungsreaktion durch das Knochenmark

Um zu untersuchen, wie ein Myokardinfarkt die Eigenschaften hämatopoetischer Stammzellen verändert, kombinierten wir Analysen von über 150 Patienten und Patientinnenproben aus der Herzchirurgie mit mechanistischen Studien in präklinischen Modellen [3]. Diese komplementären Ansätze zeigten, dass eine kardiale Schädigung eine ausgeprägte und anhaltende Aktivierung hämatopoetischer Stammzellen im menschlichen Knochenmark induziert. Der Verlust des Stammzellruhezustands ging mit einer verstärkten Produktion entzündlicher Monozyten und Neutrophiler einher, die sich in präklinischen Modellen im geschädigten Herzgewebe anreicherten. Diese Beobachtungen sprechen dafür, dass eine fehlregulierte Hämatopoese direkt zur Krankheitsprogression beiträgt und das Knochenmark nicht nur als passiver Lieferant von Immunzellen fungiert.

Aufbauend auf früheren Arbeiten unseres Labors, die Vitamin-A-Signalwege als zentrale Regulatoren des Ruhezustands hämatopoetischer Stammzellen identifiziert hatten [4; 5], untersuchten wir, ob sich dieser übergeordnete Kontrollmechanismus therapeutisch nutzen lässt, um Immunantworten nach einem Myokardinfarkt gezielt auszubalancieren. Im Fokus stand dabei der Vitamin-A-Metabolit 4-oxo-Retinsäure (4-oxo-RA). Die Modulation dieses Signalwegs dämpfte die Aktivierung hämatopoetischer Stammzellen unter kardialen Stressbedingungen deutlich.

Dadurch wurde die überschießende Produktion myeloischer Zellen begrenzt und die entzündliche Zellinfiltration im geschädigten Herzgewebe signifikant reduziert. Entscheidend war dabei, dass die gezielte Modulation auf der Ebene des Knochenmarks die für eine effektive Gewebereparatur notwendigen Immunfunktionen nicht beeinträchtigte. Statt einer breiten Immunsuppression führte 4-oxo-RA zu einer kontrollierten und koordinierten Entzündungsantwort, die mit einer verbesserten Herzfunktion und einer verminderten langfristigen pathologischen Remodellierung einherging.

Perspektiven für die Klinik

Zusammengefasst positionieren diese Ergebnisse hämatopoetische Stammzellen als zentrales therapeutisches Ziel an der Schnittstelle zwischen Herzverletzung und systemischer Entzündung. Anstatt einzelne Zytokine oder nachgeschaltete Entzündungssignale zu blockieren, zielt unser Ansatz darauf ab, die Immunzellproduktion an ihrer Quelle fein zu regulieren.

Aufbauend auf diesen Erkenntnissen wurden weiterführende präklinische Studien initiiert, um Sicherheit, Dosierung, Pharmakodynamik und therapeutische Wirksamkeit in klinisch relevanten Modellen systematisch zu untersuchen. Ziel dieser Arbeiten ist es, eine robuste Grundlage für eine Weiterentwicklung zu schaffen und regulatorische Voraussetzungen für den Übergang in frühe klinische Studien zu erfüllen.

Parallel dazu wird der Ansatz im Rahmen von Aktivitäten an der ETH Zürich weiter in Richtung klinische Anwendung vorangetrieben, einschließlich der Planung eines zukünftigen Spin-offs [3]. Ziel ist die Entwicklung der Therapie für kardiovaskuläre Erkrankungen sowie die Vorbereitung erster klinischer Studien am Menschen.

Literaturhinweise