Die verborgenen Sinne unserer Darmbewohner: Wie Bakterien ihre Umgebung „erschmecken“ 

Ein überraschend breites Spektrum an „Geschmäckern“

Die bisherige Forschung zu bakteriellen Sensoren konzentrierte sich vor allem auf Krankheitserreger oder Labor-Modellorganismen wie Escherichia coli. Dagegen ist das Repertoire an Signalen, die von den Rezeptoren nützlicher Darmbakterien erkannt werden (Abb. 1), noch wenig bekannt. Der Grund dafür ist, dass die Spezifität bakterieller Sensoren für chemische Stoffe extrem variabel ist und sich evolutionär sehr schnell entwickelt. Selbst bei strukturell ähnlichen Rezeptoren lässt sich daher kaum vorhersagen, welchen Stoff sie binden – ihre DNA-Sequenz allein verrät es meist nicht.

Gemeinsam mit Kolleginnen und Kollegen der Ohio State University und der Philipps-Universität Marburg entwickelten wir daher eine systematische Screening-Strategie, um diese Lücke zu füllen. Unser Fokus lag auf den Clostridien. Diese beweglichen Bakterien sind nicht nur besonders zahlreich in unserer Darmflora vertreten, sie spielen dort eine Schlüsselrolle. Und wie andere beweglichen Bakterien besitzen Clostridien zahlreiche Chemorezeptoren, die diverse Reize wahrnehmen, um die bakterielle Bewegung zu steuern.

Ein überraschend breites Spektrum an Geschmäckern

Wie wir feststellten, erkennen die Rezeptoren der Clostridien ein erstaunlich breites Spektrum an Stoffwechselprodukten, darunter Abbauprodukte von Kohlenhydraten, Fetten, Proteinen, DNA und Aminen. Trotzdem zeigten unsere systematischen Untersuchungen klare Präferenzen für bestimmte Chemikalienklassen. Besonders häufig stießen wir auf Sensoren für zwei spezifische Verbindungen: Laktat (Milchsäure) und Formiat (Ameisensäure). Da diese Verbindungen in früheren Studien an anderen Bakterien nicht als gängige Effektoren aufgefallen sind, deuteten unsere Ergebnisse auf ihre besondere Bedeutung für die Clostridien im Darm hin.

Tatsächlich sind sowohl Laktat als auch Formiat hochwichtige Nährstoffe für das Bakterienwachstum im Darm. Die Tatsache, dass viele Darmbakterien selbst diese Substanzen produzieren, unterstreicht zudem die zentrale Bedeutung des Cross-Feedings – einer wechselseitigen Ernährung im Mikrobiom. Ein Bakterium setzt Stoffwechselprodukte frei, die wiederum anderen Arten als Nahrung dienen. Zudem wird Laktat auch von menschlichen Zellen im Darm produziert. Die Sensoren für Laktat und Formiat ermöglichen es den beweglichen Costridien, die Quellen dieser Stoffe im Darm anzusteuern, um ihr Wachstum zu verbessern. Diese Sensoren haben daher wahrscheinlich eine wichtige Funktion für ein gesundes, ausbalanciertes Mikrobiom.

Neuartige Sensoren mit Doppelfunktion

In unserer Arbeit entdeckten und klassifizierten wir mehrere, bisher nicht charakterisierte Sensorgruppen mit verschiedenen Spezifitäten, darunter Sensordomänen für Laktat, Dicarbonsäuren, Uracil und kurzkettige Fettsäuren (short chain fatty acids, SCFAs). Besonders spannend war ein neuartiger Doppelsensor: er erkennt sowohl Uracil (ein Baustein der RNA) als auch Acetat (Essigsäure). Mithilfe der Röntgenkristallographie gelang es uns, seine dreidimensionale Struktur mit beiden gebundenen Partnern aufzuklären und so seinen Bindungsmechanismus zu entschlüsseln. Dieser Sensor gehört zur großen und vielfältigen Familie der Cache-Sensoren. Wir wussten bereits, dass diese Sensorklasse zwei potenzielle Bindungsmodule besitzen, aber nicht, ob und wie beide Module gleichzeitig genutzt werden können. Wir konnten erstmals strukturbiochemisch zeigen, dass die beiden völlig verschiedenen Moleküle Uracil und Essigsäure tatsächlich unabhängig voneinander an zwei getrennte Module desselben Sensorproteins binden.

Unsere Analyse der evolutionären Verwandtschaft zwischen den Uracil-Sensoren und anderen Cache-Sensoren zeigte etwas Faszinierendes: Ihre Spezialisierung auf bestimmte Bindungspartner kann sich im Laufe der Evolution erstaunlich leicht ändern. Einige wenige Mutationen in der Bindetasche reichten aus, um die Spezifität eines Sensors auf einen anderen chemischen Stoff zu richten. Dies unterstreicht die enorme Anpassungsfähigkeit dieser Rezeptoren an sich ändernde Lebensbedingungen im Darm und anderen sehr diversen Lebensräumen, die von Bakterien besiedelt werden.

Ausblick

Die Darmbakterien erschmecken ihre Welt mit einer erstaunlichen Präzision. Sie suchen nicht wahllos, sondern folgen gezielt den chemischen Spuren wichtiger Nährstoffe wie Laktat und Formiat, die ihnen Energie und Bausteine liefern. Sie nehmen sowohl gut bekannte Stoffe wie SCFAs als auch Signale wie Uracil wahr, deren Rolle im Darm noch weiter erforscht werden muss.

Unser Projekt hat das Verständnis der sensorischen Fähigkeiten nützlicher Darmbakterien erheblich erweitert. Mikroben und Wirt sowie Mikroben untereinander kommunizieren auf chemische Weise. Langfristig könnte dieses Wissen helfen, gezielt in dieses Gespräch einzugreifen – etwa um das Mikrobiom zu stabilisieren, wenn es aus dem Gleichgewicht gerät (Dysbiose), wie es bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen, Adipositas oder Diabetes der Fall sein kann. Therapien, die auf bakteriellen Sensoren basieren, sind zwar Zukunftsmusik, aber die Kenntnis der bakteriellen Wahrnehmung ist eine essentielle Grundlage und, soweit wir wissen, die erste systematische Analyse der sensorischen Vorlieben von Nicht-Modellbakterien, die eine ganz bestimmte ökologische Nische – den menschlichen Darm – besiedeln. Die von uns etablierte Methode – die Kombination aus Hochdurchsatz-Screening, biochemischer Charakterisierung und strukturbiochemischer Aufklärung – liefert einen vielversprechenden Ansatz. In Zukunft könnte sie ähnlich angewendet werden, um die sensorischen Vorlieben in anderen mikrobiellen Ökosystemen systematisch zu entschlüsseln, sei es im Boden, in Gewässern oder in anderen Bereichen des menschlichen Körpers.

Literaturhinweise