Das Echo uralter Viren

Die Organisation des menschlichen Genoms

Das menschliche Genom besteht aus etwa drei Milliarden Basenpaaren. Würde das Genom einer Zelle als Faden ausgelegt, wäre es etwa zwei Meter lang. Im Zellkern ist es jedoch auf mikroskopisch kleinem Raum wie ein Wollknäuel komprimiert. Dabei kommt der dreidimensionalen Organisation des Genoms eine wichtige Rolle zu, damit Prozesse wie die DNA-Replikation und die Genexpression korrekt ablaufen können. Eine wichtige Organisationsstruktur sind die sogenannten topologically associated domains (TADs). Vereinfacht gesagt, sind TADs Regionen im Genom, in denen DNA-Sequenzen bevorzugt miteinander interagieren und die dadurch regulative Einheiten bilden. Um TADs zu untersuchen, nutzen wir Chromosome Conformation Capture Methoden, mit denen sich solche Interaktionen messen lassen. Unsere Forschungsgruppe befasst sich mit der grundlegenden Frage, wie aus genetischen Sequenzen Merkmale und insbesondere Krankheiten entstehen. TADs sind hierfür von großem Interesse, da Störungen dieser Strukturen, beispielsweise durch Mutation, die Ursache verschiedener Krankheiten sein können. In unserer Arbeit haben wir nun die dreidimensionale Organisation des Genoms mit der Regulation und der Krankheitsentstehung von Transposons in Verbindung gebracht.

Das “dunkle” Genom

Lange Zeit konzentrierte sich die Forschung hauptsächlich auf denjenigen Teil der genetischen Sequenzen, der direkt für Proteine und biologische Funktionen kodiert. Dieser macht jedoch nur weniger als zwei Prozent des Genoms aus. Der nicht-kodierende Teil des Genoms wurde historisch auch als junk DNA bezeichnet und war über viele Jahrzehnte hinweg nur schlecht untersucht. Heute wissen wir, dass dieser Teil des Genoms wichtige regulatorische und viele andere Funktionen erfüllt. Ein Sonderfall dieses nicht-kodierenden Genoms sind Transposons, die ursprünglich von Retroviren abstammen. Einige dieser genetischen Elemente können unter bestimmten Bedingungen springen und somit ihren Standort im Genom verändern beziehungsweise sich vermehren. Dadurch können sie Mutationen auslösen, zum Beispiel, indem sie sich in kodierende Sequenzen einfügen, wodurch fehlerhafte Proteine entstehen. Neuere Forschungen zeigen jedoch auch, dass gerade diese Mobilität die Entstehung neuer Proteinvarianten in der Evolution antreiben könnte. Zudem scheinen Transposons in bestimmten Zelltypen oder Geweben, wie zum Beispiel während der sehr frühen Embryonalentwicklung, physiologische Funktionen zu erfüllen. Aufgrund dieser von ihnen ausgehenden Risiken versuchen Zellen jedoch, die Aktivität dieser Elemente mit verschiedensten Mechanismen unter Kontrolle zu halten.

Virenähnliche Partikel stören die Entwicklung

In unserer Arbeit haben wir uns mit einem Transposon beschäftigt, das in der Lage ist, sich über die Produktion von viralen Partikeln und bestimmten Enzymen in das Genom des Wirts einzufügen [1]. Im Laufe der Evolution haben sich Reste dieser uralten Viren in den Genomen praktisch aller Spezies breitgemacht. Von einem dieser viralen Transposons war bereits bekannt, dass es möglicherweise mit der Fehlbildung der Gliedmaßen, der sogenannten Ektrodaktylie, bei Mäusen assoziiert ist. In dieser speziellen Mausmutante hat sich das Transposon in die Nähe des Gens Fgf8 eingefügt [2, 3]. Dieses Gen ist an der Bildung von Gliedmaßen beteiligt. Aber wie kann das Transposon hierdurch die Fehlbildung auslösen? Wir konnten zeigen, dass dies nicht durch eine Beeinflussung des Fgf8 Gens geschieht. Vielmehr kapert das Transposon die regulatorische Information innerhalb der Fgf8-TAD und wird damit genau wie Fgf8 angeschaltet. Dies erfolgt in einer kritischen Phase der Extremitätenentwicklung in speziellen Zellen, die für das Wachstum essenziell sind. Um dies nachzuweisen, führten wir eine Einzelzell-RNA-Sequenzierung durch, um die Produkte des Transposons in bestimmten Zellpopulationen der Gliedmaßen von Mäusen zu identifizieren. Innerhalb dieser Zellen führt die fehlgeleitete Aktivierung des Transposons zur Bildung von nicht-infektiösen, viralen Partikeln. Hierdurch wird in diesen Zellen Apoptose, also programmierter Zelltod, ausgelöst. Der Verlust dieser Zellen wiederum führt dann zur Fehlbildung der Extremitäten. 

Ein neuer Krankheitsmechanismus

So konnten wir einen völlig neuen Krankheitsmechanismus nachweisen. In der Vergangenheit wurden viele Entwicklungsstörungen mit Mutationen in kodierenden Gensequenzen in Verbindung gebracht. Unsere Arbeit zeigt jedoch einen anderen Mechanismus: Fehlerhaft aktivierte Transposons fügen sich in regulatorische Strukturen ein und produzieren dadurch nicht-infektiöse virale Partikel, die für Zellen toxisch sind – und zwar in bestimmten Zellen zu einem definierten Zeitpunkt während der Entwicklung. Durch den hierdurch induzierten Zelltod sterben für die Entwicklung essenzielle Zellen, wodurch die Fehlbildung entsteht. Die Fehlbildung bei den von uns untersuchten Mäusen ähnelt der menschlichen Ektrodaktylie, bei der ebenfalls Zehen oder Finger fehlen. Diese Fehlbildung wird auch durch eine Fehlfunktion dieser speziellen Zellen hervorgerufen. Der hier beschriebene Mechanismus könnte auch für andere Fehlbildungen verantwortlich sein, bei denen keine kausale Mutation gefunden werden kann. Zukünftige Forschungen könnten sich nun darauf konzentrieren, bei bisher unverstandenen Entwicklungskrankheiten nach ähnlichen Mechanismen zu suchen.

Literaturhinweise