Wie Zellen die Lebensadern von Organen bilden

Einleitung

Die Funktion unseres Körpers hängt vom Transport von Sauerstoff, Nährstoffen und anderen Stoffen durch ein weitverzweigtes Netzwerk von Blutgefäßen ab. Arterien sind die Hochdruckgefäße, die Blut vom Herzen zu den Organen leiten. Sind sie verengt, verstopft oder beschädigt – etwa bei Herzinfarkten, Schlaganfällen oder peripheren Arterienerkrankungen – können schwere Gewebeschäden oder sogar Organversagen die Folge sein. Arterielle Erkrankungen führen oft zu dauerhaften Schäden und gehören weltweit zu den häufigsten Todesursachen.

Trotz ihrer zentralen Bedeutung wissen wir überraschend wenig darüber, wie  sich Arterien neu bilden. Während der Embryonalentwicklung müssen sie an den richtigen Stellen wachsen und sich korrekt miteinander verbinden. Auch später im Leben versucht der Körper manchmal, neue Arterien zu bilden, beispielsweise nach einer Verletzung, während der Wundheilung oder bei unzureichender Durchblutung. Dieses arterielle Wachstum – Arteriogenese genannt – kann wesentlich dazu beitragen, geschädigte Organe zu reparieren oder das Risiko für Schlaganfälle und Herzinfarkte zu senken.

Die komplexe und schwer untersuchbare biologische Steuerung der Arterienentwicklung und -regeneration stellt für die Forschung eine große Herausforderung dar. In den letzten zwei Jahren ist es unserem Team gelungen, neue, grundlegende Erkenntnisse über die Arterienbildung im fetalen und postnatalen Wachstum bei Mäusen zu gewinnen.

Sprossende Endothelzellen bilden Arterien

Zunächst zeigten wir in der Netzhaut von neugeborenen Mäusen, dass sprossende Endothelzellen aus wachsenden Blutgefäßen zur Arterienbildung beitragen [1]. Dazu verfolgten wir sprossende Zellen, indem wir einen Marker, das  Molekül  Esm1, mit einem Fluoreszenzfarbstoff sichtbar machten (Abbildung 1a).

Ein Teil der Esm1-markierten Endothelzellen verbleibt länger in den Gefäßsprossen, während andere in Arterien, nicht aber in Venen, einwandern. Unsere Experimente zeigten dann, dass das Gleichgewicht zwischen zwei Molekülen auf der Endothelzelloberfläche eine zentrale Rolle spielt: dem Rezeptor EphB4 und seinem zugehörigen Bindepartner, dem Protein ephrin-B2 [2]. Verlieren Esm1-positive Endothelzellen den Rezeptor EphB4, der auch stark auf Venen zu finden ist, wird die Bildung von ephrin-B2 hochreguliert. Diese Interaktion verstärkt wiederum andere Signale, welche die Arterienbildung fördern. Umgekehrt führt der Verlust von ephrin-B2 zu einer Hochregulierung von EphB4, was der Arterienbildung entgegenwirkt.

Das Gleichgewicht zwischen EphB4 und ephrin-B2 steuert grundlegende Aspekte des Endothelzellverhaltens: Ihre Wechselwirkungen verhindern die Durchmischung von arteriellen und venösen Zellen und stellt damit ein geordnetes Wachstum von Blutgefäßen sicher. EphB4 und ephrin-B2 steuern auch die Wanderung von Endothelzellen unter Fluss, was wiederum dazu beiträgt, dass sprossende Endothelzellen aus einer Umgebung mit wenig Blutfluss ihren Weg in das arterielle System finden.

Esm1-exprimierende Endothelzellen im Verdauungstrakt

Unsere ersten Untersuchungen konzentrierten sich auf die Netzhaut als Modellsystem. Der Grund: die entsprechenden Blutgefäße wachsen bei der Maus erst nach der Geburt ein und bilden zunächst ein zweidimensionales Netzwerk, das sich mithilfe bildgebender Verfahren sehr gut untersuchen lässt. Uns stellte sich aber die Frage, ob bei der Bildung von Arterien in anderen Organen ähnliche Mechanismen beteiligt sind.

Unsere jüngste Studie lieferte dazu wichtige Ergebnisse aus dem Darm und dem angrenzenden Mesenterium, einem gefächerten Ausläufer des Bauchfells, der als Aufhängung für die Darmschleifen dient. Das Mesenterium enthält größere Blutgefäße, die für die Durchblutung des Darms, den Transport von Nährstoffen und andere physiologische Prozesse wichtig sind. Die Bildung dieses Gefäßnetzwerks beginnt schon im Embryo.

Tatsächlich zeigten unsere genetischen Untersuchungen auch im Darm die wichtige Rolle der Esm1-exprimierenden Endothelzellen (Abbildung 1b). Interessanterweise stammen diese Zellen dort aber aus kleinen Blutgefäßen (Kapillaren) in den Darmzotten, fingerförmigen Ausstülpungen des Darmgewebes [3]. Die Endothelzellen wandern aus den Zotten in die Darmwand, wo sie das arterielle Netzwerk vergrößern. Einige Tage später sind sie und ihre Nachkommen auch in den deutlich größeren Arterien des Mesenteriums zu finden. Dies belegt, dass bei der Bildung von Arterien im Verdauungstrakt und in der Netzhaut ganz ähnliche zelluläre Prozesse beteiligt sind.

Es gibt jedoch auch wichtige Unterschiede. So enthalten embryonale Darmzotten bereits ein Netzwerk kleiner Blutgefäße, aber keine Gefäßsprosse (Abbildung 1a, b). Die arterienbildenden Endothelzellen stammen also aus Kapillaren und sind nicht äußerlich, sondern nur auf molekularer Ebene von ihren Nachbarzellen zu unterscheiden. Die Genaktivität der Zellen in Darm und Netzhaut ist auch nicht identisch: Manche Signale, wie EphB4 und ephrin-B2, sind sowohl im Darm als auch in der Netzhaut angeschaltet, andere nur organspezifisch. Dies zeigte sich auch in funktionalen Studien. Ein wichtiger Integrin-Rezeptor, der Zellwanderung und -teilung reguliert, steuert die Gefäßsprossung in der Netzhaut, spielt in den Kapillaren der Darmzotten aber keine essentielle Rolle. Erst nach dem Einwandern der Esm1-exprimierenden Zellen in die Arterien des Mesenteriums hat der Verlust des Zelloberflächenrezeptors fatale Folgen: Die Zellen runden sich ab und können nicht zur Vergrößerung der Arterien beitragen. Das bedeutet, dass manche Steuerungsprozesse organübergreifend wirken, andere aber auf bestimmte Gewebeumgebungen beschränkt sind.

Derzeit untersuchen wir die Arterienbildung durch Esm1-exprimierende Endothelzellen in anderen Organen, um weitere organspezifische Prinzipien des Arterienwachstums aufzudecken und die grundlegenden Prinzipien zu verstehen. Dieses Wissen bildet die Basis für zukünftige Studien zur Geweberegeneration und zu Krankheitsprozessen, die mit einer gestörten Arterienbildung oder -funktion einhergehen.