Das Recycling in Zellen
Wissenschaftler klären Rolle des Atg9-Vesikel bei der Autophagie auf
Modell eines Atg9-Vesikels aus experimentellen Daten und bioinformatischen Voraussagen. Das Zusammenspiel verschiedener Atg-Proteine und ihrer Partner ermöglicht die Verankerung von Atg8 in der Membran - ein essentieller Schritt für die Entwicklung des Phagophors.
Selbst in den den Zellen wird gespart: Autophagie ist ein natürlicher Regulationsmechanismus, der sicherstellt, dass unnötige oder defekte Komponenten zerlegt und ihre Bestandteile recycelt werden. Bei der Autophagie werden zytoplasmatische Komponenten wie die Mitochondrien von einer wachsenden Doppelmembran umgeben, die als Phagophor bezeichnet wird. Beim Schließen isoliert diese Struktur - jetzt Autophagosom genannt - ihren Inhalt innerhalb eines doppelmembranigen Vesikels vom Rest der Zelle. Es verschmilzt mit einem Lysosom, um den Prozess der Abfallentsorgung zu starten. Der Inhalt des Vesikels wird dann abgebaut und recycelt.
Es ist seit langem bekannt, dass Vesikel mit dem sogenannten Atg9-Protein in ihrer Membran eine wesentliche Rolle bei der Autophagie spielen, aber welche genau ist noch unklar. Die Forscher zeigen, dass Atg9-Vesikel als Plattform für die Bildung des Phagophors dienen können. Damit das Phagophor wachsen kann, sind viele Atg8-Proteine nach einer komplizierten Abfolge von Ereignissen, an denen viele weitere Proteine beteiligt sind, in der wachsenden Membran verankert. In dieser Arbeit wurde eine lange Sequenz von Ereignissen bis zur Atg8-Verankerung in vitro mit zuvor isolierten Proteinen rekonstituiert. Dies ermöglicht eine genaue Analyse der Prozesse und zeigt neue Abhängigkeiten zwischen den Atg-Proteinen.
Die wachsende Phagophor-Doppelmembran benötigt eine kontinuierliche Versorgung mit Lipiden. Aber woher kommen diese? Eine Möglichkeit wird nun gezeigt: "Atg9-Vesikel befinden sich in unmittelbarer Nähe des endoplasmatischen Retikulums (ER). In unserem Modell werden die ER- und Atg9-Vesikel durch ein anderes Protein, Atg2, praktisch "kurzgeschlossen", so dass sich Lipide aus dem ER auf das wachsende Vesikel hinbewegen. Auf diese Weise würde das Phagophor mit Lipiden aus der ER versorgt", sagt Verena Baumann, eine der Hauptautorinnen der Studie im Labor von Sascha Martens von der Abteilung für Biochemie und Zellbiologie am Max Perutz Labs der Universität Wien.
Aufschlussreiche Modellbetrachtungen
Die Rekonstitution wurde auch von Sören von Bülow vom Max-Planck-Institut für Biophysik untersucht. In der Abteilung für Theoretische Biophysik unter der Leitung von Gerhard Hummer wurde ein Modell eines Atg9-Vesikels gebaut, das alle Schlüsselkomponenten von Lipiden und Proteinen enthält, die für die frühe Phase der Autophagie entscheidend sind. Von Bülow entwickelte geeignete Analysetechniken, und zeigte damit, dass die Oberfläche des Vesikels dicht mit Proteinen gefüllt ist: "Wir postulieren, dass der Zufluss von Lipiden (aus dem ER) über Atg2 genügend Platz auf der Membran schafft, damit zusätzliches Atg8 verankert werden kann."
Da Defekte bei der Autophagie mit schweren Pathologien wie neurodegenerative Erkrankungen, Krebs und Infektionen in Verbindung gebracht werden, ist die Entschlüsselung des Mechanismus für die medizinische Forschung von größter Bedeutung.
