Forschungsbericht 2011 - Max-Planck-Forschungsstelle für Enzymologie der Proteinfaltung

Erkennung von pathogenen Eiweißablagerungen durch ein spezifisches Antikörper-Fragment

Autoren
Fändrich, Markus
Abteilungen
Amyloidfibrillen (Fändrich)
Max-Planck-Forschungsstelle für Enzymologie der Proteinfaltung, Halle/Saale
Zusammenfassung
Krankheiten wie Alzheimer oder Parkinson beruhen mutmaßlich auf der Bildung von faserförmigen Eiweiß-Ablagerungen – sogenannten Amyloidfibrillen. Die Entwicklung neuer diagnostischer Verfahren oder Therapien hängt daher maßgeblich von der Verfügbarkeit von Molekülen, z.B. Antikörpern ab, die Amyloidfibrillen oder ihre strukturellen Vorstufen spezifisch erkennen. Bislang ist aber noch weitgehend unbekannt, warum Amyloidfibrillen spezifisch erkannt werden können. Die Arbeitsgruppe um Marcus Fändrich hat sich nun dieser Fragestellung gewidmet.

Amyloidfibrillen findet man im Körper typischerweise bei Patienten mit Alzheimer-Krankheit, Parkinson oder Diabetes mellitus Typ II. Die gebildeten faserigen Ablagerungen haben stets gleichartige strukturelle Eigenschaften, die ihre Erkennung mit spezifischen Molekülen ermöglichen. Beispiele derartiger Erkennungsmoleküle sind die Farbstoffe Kongorot oder Thioflavin T. Seit einigen Jahren kommen aber auch spezielle konformations-spezifische Antikörper zum Einsatz. Obwohl Antikörper für die Entwicklung und Anwendung von Amyloid-Immuntherapien eine wichtige Rolle spielen, sind die molekularen Grundlagen ihrer spezifischen Bindung an Amyloidfibrillen nur unzureichend verstanden.

Darstellung der Kristallstruktur des B10-Antikörperfragments. Die antigenbindenden Regionen sind farbig markiert.

Die Arbeitsgruppe von Marcus Fändrich hat sich bereits in früheren Arbeiten diesem Problem angenommen und ein Antikörper-Fragment entwickelt, welches spezifisch an Amyloidfibrillen bindet [1]. Dieses Antikörper-Fragment (B10, siehe Abb. 1) war mittels eines biotechnologischen Verfahrens (phage display) gewonnen worden und bindet zum Beispiel an Amyloidplaques von Alzheimer-Patienten. In ihrer aktuellen Studie hat die Arbeitsgruppe nun zusammen mit Wissenschaftlern aus Jena und von der Martin-Luther Universität Halle-Wittenberg die molekularen Grundlagen der spezifischen Erkennung von Amyloidfibrillen mittels B10 untersucht [2].

Die dabei verwendeten biochemischen und biophysikalischen Techniken reichen von Röntgenkristallographie und Mutagenese bis hin zu chemischer Modifizierung kombiniert mit Bindungsstudien. Dabei zeigte sich, dass die Bindung von Amyloidfibrillen von elektrostatischen Wechselwirkungen mit den negativ geladenen chemischen Gruppen auf ihrer Oberfläche abhängt. Amyloidfibrillen besitzen also offensichtlich eine spezifische Oberflächenstruktur, die von anionischen chemischen Gruppen abhängt und die ihre spezifische Erkennung durch Antikörper ermöglicht. Die gewonnen Erkenntnisse sind für die weitere Entwicklung und Optimierung diagnostischer Verfahren oder therapeutischer Ansätze wichtig.

1.
G. Habicht, C. Haupt, R. P. Friedrich, P. Hortschansky, C. Sachse, J. Meinhardt, K. Wieligmann, G. P. Gellermann, M. Brodhun, J. Götz, K. J. Halbhuber, C. Röcken, U. Horn, and M. Fändrich:
Directed selection of a conformational antibody domain that prevents mature amyloid fibril formation by stabilizing Aβ protofibrils.
Proceedings of the National Academy of Sciences USA 104, 19232-19237 (2007).
2.
C. Haupt, I. Morgado, S. Kumar, C. Parthier, M. Bereza, P. Hortschansky, M. Stubbs, U. Horn and M. Fändrich:
Amyloid fibril recognition with the conformational B10 antibody fragment depends on electrostatic interactions.
Journal of Molecular Biology 405, 341-348 (2011).

 


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