Forschungsbericht 2011 - Max-Planck-Arbeitsgruppen für strukturelle Molekularbiologie am DESY

Reversible Tau-Pathologie in Mäusen

Autoren
Mandelkow, Eckhard
Abteilungen
Abteilung Zytoskelett (Mandelkow)
Max-Planck-Arbeitsgruppen für strukturelle Molekularbiologie am DESY, Hamburg
Zusammenfassung
Mikrotubuli sind Proteinfasern, die für die Form, die Bewegung und die Teilung der Zellen eine große Rolle spielen. Bei der Alzheimer-Krankheit bildet das normalerweise an Mikrotubuli gebundene Tau-Protein charakteristische Ablagerungen in den Nervenzellen. Transgene Zell- und Mausmodelle zeigten, dass der Verlust an Synapsen und das Absterben der Nervenzellen bei der Alzheimer-Krankheit mit der Aggregation von Tau zusammenhängt. Die damit verbundene Beeinträchtigung der Lernfähigkeit bei Mäusen kann durch Unterbinden der Tau-Aggregation wieder rückgängig gemacht werden.

Das richtige Zusammenwirken der Mikrotubuli mit verschiedenen Arten assoziierter Proteine ist entscheidend für die Aufrechterhaltung lebenswichtiger Funktionen wie dem intrazellulären Stofftransport, der Lokalisierung zellulärer Substrukturen sowie der Differenzierung und Polarisierung der Zellen. Die Abteilung „Zytoskelett“ der Max-Planck-Arbeitsgruppen in Hamburg befasst sich hauptsächlich mit dem Tau-Protein, zu dessen Funktionen es gehört, an die Oberfläche der Mikrotubuli zu binden und sie dadurch zu stabilisieren. Eine Fehlregulierung der Interaktion von Tau und Mikrotubuli führt zu krankhaften Veränderungen, die letztlich zum Absterben von Neuronen führen können. Charakteristisch für die Alzheimer-Krankheit ist unter anderem die Aggregation von Tau zu „neurofibrillären Bündeln“, die sich im Innern der Zellen ablagern.

Die Ursachen der Alzheimer-Krankheit sind bis heute weitgehend unbekannt. Um die entscheidenden Faktoren zu ermitteln, wurden in Hamburg transgene Mausmodelle entwickelt, bei denen sich die Expression von aggregationsfördernden und aggregationshemmenden Tau-Mutanten gezielt an- und wieder abschalten lässt [1]. Diese Methode erlaubt es, den Einfluss von Zeitpunkt und Dauer der Tau-Expression beziehungsweise Tau-Aggregation zu bestimmen, und zwar auf molekularer und zellulärer Ebene sowie auch auf der Ebene von Lernen und Gedächtnis.

Die bisherigen Ergebnisse zeigten, dass die pathologischen Veränderungen von der Aggregationsfähigkeit der Tau-Mutante, nicht von der Tau-Expression an sich abhängen. Die toxische Wirkung der Tau-Aggregation zeigt sich am Verlust von Synapsen und Neuronen in denselben Hirnregionen, die auch beim Menschen bei der Alzheimer-Krankheit betroffen sind, insbesondere im Hippokampus, der für die dauerhafte Speicherung von Gedächtnisinhalten eine zentrale Rolle spielt. Wie die weiteren Untersuchungen ergaben, führt das Abschalten der aggregationsfördernden (d.h. toxischen) Tau-Mutante zu einer Erholung der Anzahl der Synapsen, und diese Erholung geht einher mit einer Wiederherstellung der Gedächtnisleistungen in Verhaltenstests.

Synaptische Plastizität im Hippokampus

Langanhaltende Expression einer aggregationsfördernden Mutante des humanen Taus in transgenen Mäusen führt zur Ablagerung von Tau in Form neurofibrillärer Bündel (Abb. 1a). Diese Tau-Ablagerungen treten besonders im Hippokampus auf und bestehen aus einer Mischung der humanen Tau-Mutante und des endogenen Tau-Proteins der Maus.

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Pathologische Aggregation von Tau in der Hippokampus-Region von transgenen Mäusen. (a) Langanhaltende Expression (10 Monate) der aggregationsfördernden Tau-Mutante führt zu Tau-Ablagerungen in den Regionen CA1 und CA3 des Hippokampus. (b) Vergleich einer Wildtyp-Maus  (WT) und einer transgenen Maus nach 10-monatiger Expression der aggregationsfördernden Tau-Mutante (Pro-Aggr.). Die Neuronen-spezifische Färbung zeigt den Verlust von Neuronen in der CA3-Region.

Die pathologische Ablagerung von Tau führt zunächst zu einem Verlust der Funktionsfähigkeit der Neurone, zur Abnahme der Zahl der Synapsen bis hin zum Absterben der Nervenzellen. Die reduzierte Funktionstüchtigkeit der Nervenzellen zeigt sich auch in der elektrophysiologischen Analyse als verminderte Erregbarkeit der Reizleitung (Rückgang der long-term potentiation, LTP). Diese Effekte sind zumindest teilweise reversibel. Nach dem Abschalten der Expression des aggregationsfördernden Tau-Proteins kommt es zu einem leichten Rückgang der Ablagerungen und zu einer Erholung der LTP und der Synapsen, die für die Reizübertragung zwischen den Neuronen verantwortlich sind, während der Verlust der Neuronen unverändert bleibt. Da sich die Menge der Tau-Ablagerungen nach dem Abschalten der humanen Tau-Mutante nur wenig ändert, ist zu vermuten, dass der pathogene Effekt nicht von den Tau-Ablagerungen selbst ausgeht, sondern von der humanen toxischen Tau-Mutante in der Form von Oligomeren (toxische Vorstufen der Aggregation).

Räumliche Lernfähigkeit von Mäusen mit Tau-Pathologie

Der Verlust der Synapsen und Neuronen nach längerer Expression der aggregationsfördernden, toxischen Tau-Mutante hat eine deutliche Verschlechterung der räumlichen Lernleistung der Mäuse zur Folge. Im Morris-wate-maze-Test (Abb. 2) braucht eine Wildtyp-Maus nach einer standardisierten Trainingsphase nur wenige Sekunden, um eine Plattform in einem Bassin zu erreichen, die unter der Oberfläche im trüben Wasser verdeckt ist (Abb. 2a).

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Test der räumlichen Lernfähigkeit von Mäusen. Die Aufgabe besteht darin, eine unter der Wasseroberfläche befindliche Plattform wiederzufinden, nachdem die Maus in einer Trainingsphase die Position der Plattform gelernt hat (Morris-water–maze-Test). (a) Wildtyp-Maus, (b) trangsgene Maus nach mehrmonatiger Expression der toxischen Tau-Mutante, (c) dieselbe transgene Maus, nach Abschalten der Expression der toxischen Tau-Mutante (4 Wochen). Die roten Linien zeigen die Spur der Suchbewegung.

Eine transgene Maus, in der das toxische Tau über längere Zeit exprimiert wurde, braucht deutlich länger und findet die Plattform nur zufälligerweise, weil sie sich trotz der Lernphase offensichtlich nicht an die Position der Plattform erinnern kann (Abb. 2b). Nach dem Abschalten des toxischen Tau-Proteins normalisiert sich die Lernfähigkeit der Maus wieder, sodass nach einer Lernphase dieselbe Maus jetzt zielstrebig auf die Plattform zuschwimmt (Abb. 2c). Diese Verhaltenstests deuten darauf hin, dass die krankhaften Veränderungen infolge der Expression des toxischen Tau-Proteins zumindest in einer frühen Phase der Pathogenese wieder rückgängig gemacht werden können.

1.
A. Sydow, E. M. Mandelkow:
The "prion-like" propagation of mouse and human tau aggregates in an inducible mouse model of tauopathy.
Neurodegenerative Diseases 7, 28-31 (2010).
2.
A. Sydow, A. van der Jeugd, F. Zheng, T. Ahmed, D. Balschun, O. Petrova, D. Drexler, L. Zhou, G. Rune, E. Mandelkow, R. d'Hooge, C. Alzheimer, E. M. Mandelkow:
Tau-induced defects in synaptic plasticity, learning and memory are reversible in a regulatable transgenic mouse model.
Journal of Neuroscience 31, 2511-2525 (2011).
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