Forschungsbericht 2018 - Max-Planck-Institut für Psychiatrie

Die molekulare Basis psychischer Erkrankungen – Neue Strategien zur Entschlüsselung

Autoren
Ziller, Michael J.
Abteilungen
Max-Planck-Forschungsgruppe Ziller, Max-Planck-Institut für Psychiatrie, München
Zusammenfassung
Psychische Erkrankungen gehören zu den häufigsten gesundheitlichen Problemen in den westlichen Gesellschaften. Um ihre Ursachen besser verstehen und den damit verbundenen Herausforderungen begegnen zu können, wird ein neuer systemmedizinischer Ansatz entwickelt. Dabei kommen personalisierte Krankheitsmodelle in Form von pluripotenten Stammzellen zum Einsatz. Aus Stammzellen gewonnene menschliche Gehirnzellen werden zusammen mit computergestützten Modellen genutzt, um die Wirkmechanismen patientenspezifischer genetischer Veränderungen zu entschlüsseln.

Einleitung

Psychische Erkrankungen wie Schizophrenie und bipolare Störungen gehören heute zu den großen Geißeln westlicher Gesellschaften. Insgesamt erkranken 1-2% der gesamten Bevölkerung im Laufe ihres Lebens an Schizophrenie (SZ) oder bipolaren Störungen (BP). Für die Betroffenen und ihre Familien beginnt damit ein langer Leidensweg, der meist in einer lediglich partiellen Genesung resultiert und in 5-10% der Fälle im Suizid endet. Insgesamt erholen sich 30-50% der Patienten nicht ausreichend von ihrer Erkrankung und verbringen den Rest ihres Lebens in einem Zustand eingeschränkter Gesellschafts- und Arbeitsfähigkeit. Doch warum ist es trotz jahrzehntelanger Forschung bisher nicht gelungen, die Behandlung dieser verheerenden Krankheiten grundsätzlich zu verbessern?

Abb. 1: Übersicht über den Systemmedizinischen Ansatz. Induzierte pluripotente Stammzellen weisen dieselben Kombinationen genetischer Varianten wie ihre Spender auf und können daher als Modelle für die polygene Krankheitsarchitektur dienen.

Ein Grund dafür liegt in dem nach wie vor fehlenden Verständnis der Krankheitsursachen und der zugrundeliegenden molekularen Mechanismen. Bis heute sind keine eindeutigen Ursachen bekannt, lediglich Faktoren, die das Risiko zu erkranken erhöhen. Doch selbst von diesen Risikofaktoren ist vielfach unbekannt, warum sie die Krankheitsentstehung begünstigen. 

Über die letzten Jahrzehnte haben sich genetische Faktoren als einer der wesentlichen Beiträge zur Entstehung von SZ und BP herauskristallisiert. Detaillierte genetische Untersuchungen an zehntausenden von Patienten haben jedoch Verblüffendes zutage gefördert: Es sind nicht Mutationen in einigen wenigen Genen, die zur Krankheitsentstehung beitragen, sondern vielmehr hunderte, wenn nicht gar tausende von genetischen Veränderungen [1]. Erkrankte Personen tragen daher unterschiedliche Kombinationen von genetischen Risikovarianten. Im Kontext dieser polygenen Krankheitsarchitektur ist jede einzelne Veränderung nur von geringer Bedeutung und auch bei gesunden Menschen weit verbreitet. 

Obwohl hunderte von genetischen Veränderungen statistisch mit psychischen Erkrankungen in Verbindung gebracht sind, konnten diese Erkenntnisse bisher jedoch kaum zu einem besseren Verständnis dieser Krankheiten beitragen. Diese Wissenslücke liegt vor allem in der Tatsache begründet, dass die Funktion und Wirkungsweise der meisten genetischen Veränderungen unbekannt ist.  Zur Entstehung dieser Lücke tragen vor allem zwei Gründe bei: erstens, ein Großteil der relevanten genetischen Veränderungen spielt vor allem in Zellen des Gehirns eine Rolle. Diese sind im Menschen für Experimente nicht zugänglich, und zweitens: 90% der mit psychischen Erkrankungen assoziierten genetischen Veränderungen liegen nicht in Genen [2]. Lediglich 2% des menschlichen Genoms besteht aus Genen, die Funktion des restlichen Teils ist weitgehend unbekannt. Am MPI für Psychiatrie wird nun eine interdisziplinäre Strategie entwickelt, um dieser Problematik zu begegnen. Dazu werden wissenschaftliche Durchbrüche der letzten Jahre aus verschiedenen Gebieten der Biologie genutzt.

Defekte molekulare Genschalter tragen vermutlich zur Entstehung psychischer Erkrankungen bei

So haben groß angelegte Studien des menschlichen Epigenoms gezeigt, dass nicht-Gen kodierende DNS zahlreiche funktionelle Elemente enthält, die die Aktivität von Genen kontrollieren [2]. Diese genregulatorischen Elemente funktionieren wie molekulare Schalter, die beeinflussen, zu welchem Zeitpunkt der Entwicklung und in welchem Kontext ein Gen wie stark aktiv oder inaktiv ist. Diese molekularen Schalter sind unerlässlich, da zwar alle Zellen des menschlichen Körpers das gleiche Genom besitzen, in einer Hautzelle beispielsweise aber andere Gene aktiv sind als in einer Gehirnzelle. Es stellt sich nun heraus, dass ein großer Teil der mit psychiatrischen Erkrankungen assoziierten genetischen Veränderungen spezifisch in diesen molekularen Schaltern lokalisiert ist und deren Funktion beeinträchtigen kann. Kommen viele dieser kleinen Störungen in den molekularen Schaltern von Gehirnzellen zusammen, führt dies, so die aktuelle Hypothese, zu Veränderungen dieser Zellen und trägt wesentlich zur Krankheitsentstehung bei.

Personalisierte Krankheitsmodelle als vielseitige Plattform zur Entschlüsselung der genetischen Basis psychischer Erkrankungen

Um diese spezifischen Veränderungen zu identifizieren und deren Funktion zu bestimmen, werden am MPI für Psychiatrie induzierte pluripotente Stammzellen genutzt. Sie besitzen die gleichen Kombinationen genetischer Varianten wie ihre Spender und können daher als Modelle für die polygene Krankheitsarchitektur dienen [3, 4]. Nach erfolgreicher Herstellung dieser Zellen aus Patientenblut oder Hautzellen werden diese im Labor in verschiedene Gehirnzelltypen umgewandelt und einfache neuronale Netzwerke in der Petrischale hergestellt [3]. Auf diese Weise ist es möglich, detaillierte, mechanistische Experimente an menschlichen Gehirnzellen durchzuführen. Diese Zellen werden dann genutzt, um die defekten molekularen Schalter zu ermitteln sowie die kombinierten Effekte von zahlreichen genetischen Varianten auf die zellulären Eigenschaften der Gehirnzellen zu bestimmen.

Parallel dazu werden am MPI mehrere Hochdurchsatzverfahren aus der synthetischen Biologie und dem Feld der Genom-Editierung eingesetzt, um die molekulare Funktion jeder einzelnen Variante für sich genommen in verschiedenen Gehirnzelltypen zu ermitteln.

Im letzten Schritt wird dieses Wissen um die Funktion jeder einzelnen genetischen Veränderung mit Erkenntnissen über deren kombinierte Effekte integriert, denn das Ganze ist mehr als die Summe seiner Teile. Zu diesem Zweck kommen modernste Ansätze der computergestützten Netzwerk-Modellierung sowie verschiedene Verfahren aus dem Bereich der künstlichen Intelligenz zum Einsatz [5]. Diese Ergebnisse werden dann mit den Daten aus großen Kohortenstudien mittels Big Data-Analyseverfahren verknüpft (Abb. 1).

Ausblick

Mit diesem neuen interdisziplinären Ansatz hoffen die Max-Planck-Forscher, die molekularen Grundlagen von psychischen Erkrankungen wie Schizophrenie und bipolaren Störungen besser zu verstehen und molekulare Signaturen für die Entwicklung neuer Medikamente zu identifizieren. Schließlich ist geplant, diese Forschungsergebnisse zur Bestimmung von Patientengruppen mit unterschiedlichen zugrundeliegenden genetischen Krankheitsursachen zu nutzen und so zur Entwicklung effektiver personalisierter Therapieansätze beizutragen. 

Literaturhinweise

1.
Psychiatric Genomics Consortium
Biological insights from 108 schizophrenia-associated genetic loci
Nature 511, 421-427 (2014)
DOI
2.
Ward, L. D.; Kellis, M.
Interpreting noncoding genetic variation in complex traits and human disease
Nature Biotechnology 30, 1095-1106 (2012)
DOI
3.
Zeltner, N.; Studer, L.
Pluripotent stem cell-based disease modeling: current hurdles and future promise
Current Opinion in Cell Biology 37, 102-110 (2015)  
DOI
4.
Kelley, D. R.; Snoek, J.; Rinn, J. L., Basset
Basset: learning the regulatory code of the accessible genome with deep convolutional neural networks
Genome Research 26 , 990-999 (2016)
DOI
5.
Brennand, K. J.; Simone, A.; Jou, J.; Gelboin-Burkhart, C.; Tran, N.; Sangar, S.; Li, Y.; Mu, Y.; Chen, G.; Yu, D.; McCarthy, S.; Sebat, J.; Gage, F. H.
Modelling schizophrenia using human induced pluripotent stem cells
Nature 473, 221-225 (2011)
DOI
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