Forschungsbericht 2018 - Max-Planck-Institut für Biologie des Alterns

Mikroorganismen im Darm sind Schlüsselregulatoren für die Lebenserwartung ihres Wirts

Autoren
Valenzano, Dario Riccardo
Abteilungen
Evolutionäre und experimentelle Biologie des Alterns
Zusammenfassung
Mikroorganismen im Darm beeinflussen die Gesundheit des Wirts. Aus dem Gleichgewicht geratene Mikrobengemeinschaften im Darm sind mit verschiedenen Krankheiten assoziiert. Die Wiederherstellung einer gesunden Darmflora kann zur Heilung von akuten und lebensgefährlichen Infektionen beitragen. Aktuelle Forschungsarbeiten mit dem Türkisen Prachtgrundkärpfling, dem sogenannten Killifisch (Nothobranchius furzeri), als Modellorganismus zeigen, dass die Darmmikroben aus jungen Fischen den allgemeinen Gesundheitszustand und sogar die Lebenserwartung gesund alternder Artgenossen beeinflussen.

Altern: Innere Faktoren, Mikrobiota und die Umwelt

Die Interaktionen zwischen Organismen und ihrer Umgebung gestalten sich komplex und hängen entscheidend von den Barriereorganen ab, wie beispielsweise den Membranen und Zellwänden einzelliger Lebewesen und den komplexen Integumenten vielzelliger Organismen. Diese Barrieresysteme können direkte physische Schäden eindämmen, ermöglichen aber gleichzeitig die Kommunikation und den Austausch zwischen der Außenwelt und dem jeweiligen Organismus. Bemerkenswerterweise wird der direkte Kontakt zwischen Organismen und Umwelt oft über eine komplexe Gemeinschaft von Mikroorganismen vermittelt, die die Außenflächen unter normalen Umständen reichlich bedecken.

Wirt-Darmflora-Interaktionen

Man schätzt, dass jeder Mensch neben seinen eigenen Zellen ebenso viele Wirtszellen wie Mikrobenzellen trägt [1], die sich größtenteils im Dickdarm befinden. Die Anzahl mikrobieller Gene wiederum macht das Hundertfache der Anzahl menschlicher Gene aus.

Unter normalen Umständen fördern die mikrobiellen Gemeinschaften, auch als Mikrobiota bezeichnet, außerdem die Abwehrmechanismen des Wirts gegen Pathogene. Ein Auszehren dieser Gemeinschaften, wie es beispielsweise nach einer antibiotischen Behandlung vorkommen kann, könnte sich nachfolgend zu einer Hauptursache für schwerwiegende Infektionen entwickeln. Trotz einer langen Koevolution von Wirt und Mikroorganismen bricht demnach ein vormals vitales Gleichgewicht im Krankheitsfall zusammen, weil sich mikrobielle Gemeinschaften von kommensalen in hartnäckig pathogene Faktoren verwandelt haben. Umgekehrt zeigte sich, dass die Wiederherstellung nicht-pathogener Mikrobengemeinschaften durch eine mikrobielle Transplantation eine wirksame Behandlung gegen lebensbedrohliche Infektionen beispielsweise mit dem Bakterium Clostridium difficile sein kann [2]. Allerdings war bis vor kurzem nicht klar, ob die Wiederherstellung einer jugendlichen Darmflora im normal verlaufenden Alterungsprozess für den Wirt von Nutzen sein und seine Lebenserwartung letztendlich verlängern kann.

Ein von Natur aus kurzlebiger Fisch als Modell für die Alterung von Wirbeltieren

Labormäuse und Zebrafische weisen eine äußerst komplexe Zusammensetzung ihrer Darmflora, ähnlich der des Menschen, auf, die aus Hunderten oder sogar Tausenden von bakteriellen Taxa besteht. Mäuse und Zebrafische sind jedoch wesentlich arbeitsintensiver und zeitaufwändiger als kurzlebige wirbellose Arten; unter Laborbedingungen werden sie zweieinhalb bis drei Jahre alt. Der Türkise Prachtgrundkärpfling (Killifisch; Nothobranchius furzeri) ist vergleichsweise ein von Natur aus kurzlebiger Süßwasserfisch mit einer Lebensdauer von nur vier bis acht Monaten. Durch diese im Vergleich zu Labormäusen oder Zebrafischen kurze Lebensspanne hat er sich zunehmend zu einem populären Alterungsmodell entwickelt, an dem sich der Effekt experimenteller Manipulationen bezüglich der Lebenserwartung von Wirbeltieren schnell und innerhalb eines Zeitrahmens untersuchen lässt, der mit wirbellosen Tieren vergleichbar ist (Abb. 1).

original
Abb. 1: Alterung des Türkisen Prachtgrundkärpflings (Killifisch; Nothobranchius furzeri). Repräsentative Vertreter für drei unabhängige Altersklassen: jung (links), erwachsen (Mitte) und alt (rechts). Oben sind männliche und unten weibliche Artgenossen abgebildet.

Der Killifisch ist ein im Süßwasser lebender Bodenfisch, der sich an extrem raue Umweltbedingungen mit kurzen Regenzeiten und langanhaltenden Trockenzeiten angepasst hat. Diese Fische können bereits drei bis vier Wochen nach dem Schlüpfen Geschlechtsreife erreichen. Zudem haben sie eine spezielle Anpassung entwickelt, die man als „Diapause“ bezeichnet, um in der Trockenzeit im ausgedörrten Boden als Embryonen im Dauerruhestand überleben zu können [3].

Wiederherstellung einer jungen Darmflora im Erwachsenenalter verlängert die Lebenserwartung eines kurzlebigen Wirbeltiers

Killifische sind mit einer komplexen mikrobiellen Darmflora ausgestattet, die in ihrer taxonomischen Komplexität der von anderen Wirbeltieren gleichkommt [4]. Ein direkter Transfer von Darminhalten junger Fische auf ihre mittelalten Artgenossen, die zuvor einer Antibiotikabehandlung unterworfen worden waren, um ihre eigene gealterte Darmflora zu entfernen, war ausreichend, um deren Lebensdauer erheblich zu verlängern. Dies deutet darauf hin, dass die mikrobielle Zusammensetzung der Darmflora die Lebensdauer ursächlich beeinflussen kann. Auffallend war, dass bei Fischen der Kontrollgruppe ein rapider, altersabhängiger Verfall des Bewegungsapparats einsetzte, während diejenigen Fische, die zuvor Darminhalte von jungen Spendern erhalten hatten, bis in die spätere Lebensphase körperlich aktiv blieben (Abb. 2).

original
Abb. 2: Übersicht über das Darmflora-Transferexperiment beim Türkisen Prachtgrundkärpfling (Killifisch; Nothobranchius furzeri). Genaue Erläuterungen im Text.

Weiterführende Untersuchungen haben zur Identifizierung einer Reihe von Bakteriengattungen, wie zum Beispiel Exiguobacterium, Planococcus, Propionigenium und Psychrobacter, beigetragen, deren reichhaltiges Vorkommen in den Därmen der Wirtstiere mit einem jugendlichen Zustand und einer längeren Lebenserwartung korrelierten [4]. Diese Forschungsergebnisse zeigen, dass die Darmmikroorganismen innerhalb einer komplexen Mikrobengemeinschaft die Lebenserwartung und Alterung enorm beeinflussen können. Es wird jetzt darum gehen zu untersuchen, ob ein solcher heterochroner Darmflora-Transfer auch den Alterungsprozess von Laborsäugetieren und sogar Menschen positiv beeinflussen kann. Darüber hinaus haben neue Arbeiten gezeigt, dass Darmmikroorganismen im Allgemeinen vorteilhafte systemische Wirkungen ausüben können, sodass sich die Manipulation wirtsassoziierter mikrobieller Gemeinschaften bei Krankheiten und Alterungsprozessen zu einer neuartigen Strategie bei der Beeinflussung der Wirtsphysiologie im Sinne einer besseren Gesundheit entwickeln könnte.

Literaturhinweise

1.
Han, B.; Sivaramakrishnan, P.; Lin, C.J.; Neve, I. A. A.; He, J.; Tay, L. W. R.; Sowa, J. N.; Sizovs, A.; Du, G.; Wang, J.; Herman, C.; Wang, M. C.
Microbial genetic composition tunes host longevity
Cell 169, 1249-1262 (2017)
DOI
2.
Dodin, M.; Katz, D. E.
Faecal microbiota transplantation for Clostridium difficile infection
International Journal of Clinical Practice 68, 363-368 (2014)
3.
Kim, Y.; Nam, H. G.; Valenzano, D. R.
The short-lived African turquoise killifish: an emerging experimental model for ageing
Disease Models & Mechanisms 9, 115-129 (2016)
4.
Smith, P.; Willemsen, D.; Popkes, M.; Metge, F.; Gandiwa, E.; Reichard, M.; Valenzano, D. R.
Regulation of life span by the gut microbiota in the short-lived African turquoise killifish
eLife 6: e27014 (2017)

Weitere interessante Beiträge

Zur Redakteursansicht