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Originalpublikation

Daniel del Toro, Tobias Ruff, Erik Cederfjäll, Anna Villalba, Gönül Seyit-Bremer, Víctor Borrell, Rüdiger Klein
Regulation of cerebral cortex folding by controlling neuronal migration via FLRT adhesion molecules.

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Falten im Gehirn vergrößern die Oberfläche dieses wichtigen Organs und bieten unter anderem im menschlichen Gehirn so mehr Platz für höhere Funktionen wie Denken und Handeln. Es gibt jedoch auch Säugetiere mit einer glatten Hirnoberfläche, wie zum Beispiel die Maus. Nun haben Wissenschaftler des Max-Planck-Instituts für Neurobiologie in Martinsried einen bisher unbekannten Mechanismus der Hirnfaltung entdeckt. Junge Nervenzellen, die während der Entwicklung eines Gehirns mit glatter Oberfläche zur Hirnrinde wandern, besitzen an ihrer Zelloberfläche sogenannte FLRT-Rezeptoren. Diese sorgen für einen gewissen Zusammenhalt zwischen den Zellen und ein gleichmäßiges Wanderverhalten, was eine glatte Hirnoberfläche begünstigt. Das stark gefurchte menschliche Gehirn besitzt im Vergleich zum Mausgehirn deutlich weniger FLRTs. Wird die FLRT-Menge im Mausgehirn experimentell reduziert, bilden sich Falten ähnlich wie im menschlichen Gehirn. Die Ergebnisse geben daher auch einen neuen Einblick in die Evolution von glatten und gefurchten Säugetiergehirnen.
Ohne Adhäsions-Moleküle der FLRT-Familie bildet die normalerweise glatte Hirnrinde der Maus Falten aus, die in Aufbau und Struktur dem menschlichen Gehirn entsprechen. Die Nervenzellen im Bild sind nach der zugehörigen Hirnschicht farblich markiert – grün für die äußere und rot für tieferliegende Schichten; andere Zellen erscheinen blau. Bild vergrößern
Ohne Adhäsions-Moleküle der FLRT-Familie bildet die normalerweise glatte Hirnrinde der Maus Falten aus, die in Aufbau und Struktur dem menschlichen Gehirn entsprechen. Die Nervenzellen im Bild sind nach der zugehörigen Hirnschicht farblich markiert – grün für die äußere und rot für tieferliegende Schichten; andere Zellen erscheinen blau. [weniger]

Das menschliche Gehirn hat viele Rillen und Furchen, wodurch die Hirnoberfläche im Vergleich zu einem glatten Gehirn um ein Vielfaches vergrößert wird. Doch nicht nur der Mensch legt sein Gehirn in Falten. Schon das vor rund 200 Millionen Jahren lebende Ur-Säugetier besaß wahrscheinlich ein faltiges Gehirn. Im Laufe der Evolution verloren jedoch verschiedene Tierarten ihre Hirnfalten wieder. So ist die Hirnoberfläche zum Beispiel von Mäusen und Ratten glatt.

„Der evolutionäre Erfolg dieser und anderer Tierarten mit glatten Gehirnen zeigt, dass ein ungefurchtes Gehirn nicht unbedingt von Nachteil ist und für diese Arten passt“, erklärt Rüdiger Klein, Direktor am Max-Planck-Institut für Neurobiologie. „Uns hat interessiert, wie die Hirnfaltung überhaupt zustande kommt.“ Bisher waren Wissenschaftler davon ausgegangen, dass es in gefalteten Gehirnen während der Entwicklung zu einer Vermehrung von Vorläuferzellen kommt. Diese produzieren eine größere Anzahl junger Nervenzellen, die dann zur Hirnrinde wandern. Dort drängen somit sehr viele Zellen in diese Zellschicht. Verschiedene Mechanismen, darunter auch der starre Schädelknochen, verhindern jedoch, dass sich die Hirnrinde – ähnlich wie ein Luftballon – einfach ausdehnt. Um den Überschuss an Zellen unterzubringen, muss sich die Hirnrinde daher falten. Studien an Mäusen mit künstlich erhöhter Zellmenge zeigten jedoch, dass dieser Prozess nicht ausreicht, um die Hirnrinde zu falten: die Tiere hatten zwar eine dickere, ansonsten jedoch glatte Hirnrinde. „Da musste also noch etwas sein, was die Faltung des Gehirns in Mäusen verhindert“, so Klein zum Ausgangspunkt der Studie.

Im sich entwickelnden Mausgehirn wandern die jungen Nervenzellen langsam und geordnet in den Außenbereich des Gehirns, wo sie sich zu einer gleichmäßigen und glatten äußeren Schicht aufreihen. In einer früheren Studie konnten die Wissenschaftler um Rüdiger Klein zeigen, dass das Molekül FLRT3 (gesprochen Flirt-3) wandernde Nervenzellen aneinanderhaften lässt und so eine geordnete Bewegung unterstützt. „Die Vermutung lag daher nahe, dass FLRTs eine Rolle bei der unterschiedlichen Zellverteilung in gefalteten und glatten Gehirnen spielen können“, so Klein. In ihrer neuen Studie untersuchten die Forscher daher Mäuse, deren Vorläuferzellen weder FLRT3 noch das verwandte FLRT1 besaßen. Diese Tiere entwickelten ein Gehirn, das deutliche Falten aufwies, obwohl sich die Zahl der Vorläuferzellen nicht verändert hatte.

Begünstigte Faltenbildung

Eine Kombination aus Laboruntersuchungen und Computersimulationen zeigte, wie das Mausgehirn seine Falten entwickelte. Durch das Fehlen von FLRT1/3 hafteten die Vorläuferzellen nicht mehr so stark aneinander. „So konnten abstoßende Mechanismen der Nachbarzellen wahrscheinlich die Überhand gewinnen und die Vorläuferzellen in einzelne Gruppen drängen“, erklärt Daniel del Toro, einer der beiden Erstautoren der Studie. Innerhalb dieser Zellgruppen konnten sich die Vorläuferzellen freier bewegen und dadurch teilweise auch schneller in den äußeren Hirnbereich wandern. Als Ergebnis dieses veränderten Wanderverhaltens kamen die Vorläuferzellen zu früh in der Hirnrinde an und verteilten sich nicht mehr gleichmäßig. Die Wissenschaftler vermuten, dass das entstehende Gedränge in der obersten Zellschicht den Druck in dieser Schicht erhöhte, der dann durch Furchenbildung aufgelöst wurde. „Die fehlenden Anziehungskräfte zwischen den Nervenzellen machten die Hirnrinde weicher und formbarer, wodurch die Faltenbildung vermutlich zusätzlich begünstigt wurde“, ergänzt Tobias Ruff, der Co-Erstautor.

Mit ihrer Studie haben die Wissenschaftler erstmals gezeigt, dass das Aneinanderhaften von wandernden Nervenzellen die Hirnfaltung entscheidend beeinflusst und dass die FLRT-Rezeptoren dabei eine maßgebliche Rolle spielen. Zusammen mit ihren spanischen Kollegen vom neurowissenschaftlichen Institut aus Alicante, Spanien, konnten die Max-Planck Forscher zeigen, dass sowohl beim Menschen als auch im Frettchen, die beide ein gefurchtes Gehirn haben, die FLRT1/3-Mengen deutlich niedriger sind als im glatten Mausgehirn. „Es ist daher wahrscheinlich, dass FLRTs auch die Faltenbildung unseres Gehirns beeinflussen“, vermutet Rüdiger Klein. Die Ergebnisse sind somit ein Ausgangspunkt für weitere Studien zur Faltung und Fehlfaltung des Säugetiergehirns.

SM/HR

 
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