Fluor – ein Element, das Moleküleigenschaften verbessern kann

Fluor kennt jeder, zum Beispiel als Fluoridzusatz in der Zahnpasta. Es sorgt für einen harten Zahnschmelz und verleiht auch den Knochen Festigkeit. Auf der Erde gibt es große Fluor-Vorkommen: Das Element findet sich häufiger als etwa Chlor, welches wiederum in riesigen Mengen als Chlorid in den Ozeanen vorkommt und das Meerwasser salzig schmecken lässt. Doch nach unserem derzeitigen Wissensstand hat die Natur es noch nicht geschafft, Fluor effizient in organische Moleküle einzubauen. Nur eine Handvoll von natürlichen organischen Molekülen mit Fluor sind bekannt, während es tausende bekannte organische Verbindungen mit den Nachbarelementen aus dem Periodensystem wie Chlor, Brom und Jod gibt. Die Chemiker verstehen es aber schon lange, die Eigenschaften des Fluors geschickt auszunutzen. So verwenden sie es im Teflon, um das Anbrennen in der Bratpfanne zu verhindern, und in Pharmazeutika eingebaut sorgt Fluor dafür, dass unser Körper die Medikamente nicht so schnell zersetzt. Wenn dieses Element also so viele Moleküleigenschaften verbessern kann, stellt sich die Frage, warum die Natur es immer noch nicht geschafft hat, sich diese Eigenschaften von fluorierten Verbindungen zu Nutze zu machen?

Von der Schwierigkeit, komplexe fluorinierte organische Moleküle herzustellen

Fluorinierte organische Moleküle zu bauen heißt meist, das Fluor (F) an einen Kohlenstoff (C) zu binden, also eine Kohlenstoff-Fluor-Bindung zu generieren (C-F). Alle organischen Moleküle beinhalten Kohlenstoff. Und obwohl die Kohlenstoff-Fluor-Bindung die stärkste Bindung ihrer Art in der organischen Chemie ist, ist sie sehr schwierig zu formen. So haben Chemiker dieselben Probleme wie die Natur, Fluor gezielt in organische Moleküle einzubauen. Das gilt vor allem für komplexere Moleküle. Einfache fluorinierte Moleküle lassen sich schon seit über hundert Jahren herstellen und haben in unserem Leben einen festen Platz gefunden. Das zuvor genannte Teflon beispielsweise besteht nur aus Kohlenstoff und Fluor. Aber komplexere Moleküle wie einige Medikamente, sind strukturell viel anspruchsvoller. Das macht es umso schwieriger, von diesen fluorinierte Versionen herzustellen.

Neue Moleküle mit ¹⁸F: Eine wertvolle Perspektive für die medizinische Diagnostik

In der medizinischen Anwendung spielt noch ein ganz besonderer Aspekt der Fluorinierung eine Rolle.Das radioaktive Isotop des Fluors ¹⁸F lässt sich für die sogenannte Positronen-Emissions-Tomographie (PET) einsetzen. PET ist ein wertvolles bildgebendes Verfahren, das derzeit besonders in der Krebsforschung und -diagnose eingesetzt wird. Es hat auch großes Potenzial für einen medizinischen Einsatz bei anderen Krankheiten wie Alzheimer oder Parkinson. Aber die ¹⁸F-markierten Moleküle, die hierfür benötigt würden, müssten erst entwickelt und dann hergestellt werden. Zu den oben beschriebenen üblichen Problemen, Fluor in organische Moleküle einzuführen, kommt hierbei noch eine weitere große Schwierigkeit dazu: Das Isotop ¹⁸F zerfällt mit einer verhältnismäßig kurzen Halbwertszeit von weniger als zwei Stunden. Wenn etwa eine Synthese zwei Stunden dauert, ist nur noch die Hälfe der ursprünglich eingesetzten Menge an ¹⁸F vorhanden. Und Synthesen von komplexen Molekülen können lange dauern, oft sogar Tage oder Wochen. Nach dieser Zeit wäre vom ¹⁸F fast alles verschwunden, und damit auch die wertvolle Eigenschaft des Moleküls, welches man für die PET benutzen könnte. Daher wäre es sinnvoll, das ¹⁸F möglichst ganz am Ende einer Synthesesequenz in ein Molekül einzuführen bei maximaler Komplexität. Und weil sich Chemiker mit dem Einführen von ¹⁸F in komplexe Moleküle immer noch sehr schwer tun, sind viele Moleküle, die für die PET-Diagnostik wertvoll wären, immer noch nicht zugänglich.

Übergangsmetallkomplexe dienen als Katalysatoren bei der C-F Bindungsbildung

In meiner Arbeitsgruppe entwickeln wir Methoden, mit denen sich Fluor schnell und möglichst einfach in komplexe Moleküle einbauen lässt. Dabei konzentrieren wir uns auf das ¹⁸F-Isotop, das sich für die PET-Bildgebung nutzen lässt. Die ersten Ergebnisse beruhten auf neuer, fundamentaler Chemie, mit der wir prinzipiell andere als die bisher üblichen Methoden entwickelt haben, um C-F-Bindungen zu knüpfen. Seit  mehr als einhundert Jahren hat man versucht, Kohlenstoff und Fluor direkt miteinander zu verbinden. Oft ist das geglückt; mit zunehmender Komplexität der Moleküle stößt man jedoch immer schneller an seine Grenzen. Unser Ansatz benutzt sogenannte Übergangsmetallkomplexe, wie sie auch oft bei der Katalyse verwendet werden. Katalysatoren steuern Reaktionen in eine gewünschte Richtung und machen sie schneller und damit meist besser. Diese Prinzipien haben wir – auch bei komplexen Molekülen - angewandt, um C-F-Bindungen schneller entstehen zu lassen und zu verbessern. Besonders spannend war die Entwicklung dieser Methoden mit ¹⁸F, weil hier zu der synthetischen Herausforderung auch noch die nicht zu unterschätzende Komponente des Zeitdrucks kam. Unser Design war zunächst erfolgreich [1]. Wir konnten Moleküle mit ¹⁸F markieren, die vorher nicht zugänglich waren, und sie sogar für bildgebende Verfahren einsetzen (siehe Abbildung 1).

Aber der erwartete Durchbruch blieb aus. Niemand benutzte unsere Methoden, auch wir selbst hatten Schwierigkeiten, schnell neue Moleküle zu entwickeln. Warum? Die Chemie hatte doch wie gewollt funktioniert… Jedoch war sie zu kompliziert. Nicht zu kompliziert aus mechanistischen Gesichtspunkten sondern einfach zu schwer, im Labor durchzuführen. Zu viele Sachen konnten schief gehen, zu lange hatte es gedauert bis wir jeweils ein neues Molekül herstellen und testen konnten.

Forschungsfortschritte mit einem detaillierten mechanistischen Verständnis auf molekularer Ebene und einem modernen Radionuklidlabor

Der Vorteil von Grundlagenforschung ist, dass man neues Wissen generiert und sich dabei die Zeit nehmen kann und sollte, zu verstehen was passiert. Ein detailliertes mechanistisches Verständnis unserer Methoden, also das Wissen, was genau auf molekularer Ebene abläuft, konnten wir nach mehreren Jahren Arbeit herausfinden. Mit dem tieferen Verständnis kamen passende Ideen, das Verfahren weiter zu verbessern. Wir waren nun in der Lage, substanzielle Änderungen vorzunehmen und so auch komplexe Moleküle mit ¹⁸F zu versehen, und das mit viel größerer Zuversicht als es uns vorher möglich war [2]. Die Methoden sind praktikabler als vorher und erlauben uns, ganz neue Moleküle innerhalb von wenigen Wochen herzustellen, für die wir vorher vielleicht Monate oder Jahre gebraucht hätten.

Zu dieser Zeit ist mein Labor aus Harvard an das Max-Planck-Institut für Kohlenforschung umgezogen. Hier wurde eigens ein modernes Labor gebaut (siehe Abbildung 2), das genau für die notwendigen Versuche ausgelegt wurde. So kann die Chemie optimal entwickelt und angewandt werden; die neuen Forschungsideen lassen sich schnellstmöglich testen. Auf diese Weise sind wir in der Lage, aufbauend auf der Grundlagenforschung weitere fundamentale Zusammenhänge zu erkennen und diese unmittelbar auf ihren Nutzen hin für PET zu überprüfen.

Ausblick: eine zeitnahe Entwicklung neuer nützlicher Moleküle für medizinische Diagnosen mit PET

Mithilfe unserer neuen Methoden planen wir, gezielt Moleküle herzustellen, die direkt für die Diagnose von verschiedenen Krankheiten zum Einsatz kommen und so in der Medizin hilfreich sein können. Chemische Grundlagenforschung ist besonders spannend, wenn man mit fundamental neuer Reaktionschemie die Medizin direkt beeinflussen kann. Da PET nichtinvasiv ist beziehungsweise nur extrem kleine Mengen an Molekülen für medizinische Diagnostik mit PET notwendig sind, lassen sich PET-Studien viel sicherer und damit auch schneller durchführen, als dies etwa bei der Entwicklung eines Medikaments der Fall wäre. Daher kann die Entwicklung neuer chemischer Substanzen zur medizinischen Diagnostik relativ schnell, innerhalb weniger Jahre, voranschreiten. Zum Vergleich: Die Entwicklung eines neuen Medikamentes benötigt oft mehr als ein Jahrzehnt. Von diesem raschen Einsatz neuer Grundlagenforschung in der Medizin möchten wir in der Zukunft so viel und so schnell es geht Gebrauch machen.

Literaturhinweise