Forschungsbericht 2016 - Max-Planck-Institut für Biologie des Alterns

Erforschung der Regulation adulter Stammzellen am Beispiel der Haut

Autoren
Wickström, Sara A.
Abteilungen
Max-Planck-Forschungsgruppe Homeostase und Alterung der Haut
Zusammenfassung
Wie sich komplexe, aber stereotype Gewebe durch lokales Wachstum, Differenzierung und Regeneration formen, ist eine in der Biologie ungeklärte Frage. Um diese Zusammenhänge aufzuklären, muss man verstehen, wie die Verhaltensweisen von Einzelzellen auf Populationsebene koordiniert werden und die Populationsdynamik an die Gewebearchitektur gekoppelt ist. Die Aufklärung solcher Regulationsprinzipien wird die Entwicklung von Stammzellen-Therapien und wirksamen Behandlungsansätzen zur Verlangsamung von Alterungsprozessen und Vermeidung altersabhängiger Krankheiten wie Krebs weiter voranbringen.

Für den Aufbau und Erhalt von Gewebe werden adulte Stammzellen in der Haut und anderen Geweben benötigt

Adulte Stammzellen sind Zellen, die die Erneuerung, die Reparatur und den Umbau von Geweben in reifen Organen fördern. Sie halten die Organform und -funktion durch Anpassung ihrer Proliferationsraten an sich ändernde Anforderungen vorhandener Gewebe aufrecht. Stammzellen befinden sich im Gewebe in bestimmten Arealen, die als Nischen bezeichnet werden. Die Fähigkeit von Stammzellen, Gewebeanforderungen zu erkennen und darauf zu reagieren, resultiert im Wesentlichen aus der engen Verbindung zu ihrer speziellen Nische. Stammzellnischen bestehen aus Bindegewebe (extrazelluläre Matrix) sowie anderen Zelltypen, die das Stammzellverhalten regulierende Faktoren sekretieren. Aufgrund ihrer Komplexität und ihrer dynamischen Variation sind die Nischen adulter Säugerstammzellen bislang noch wenig charakterisiert.

Stammzelltherapien werden wegen ihres Potenzials in der nachhaltigen Gewebeerzeugung oder -reparatur intensiv vorangetrieben. Allerdings sind hämatopoetische, für die Bildung von Blutzellen fähige Stammzellen, die zur Behandlung von Störungen der Hämatopoese eingesetzt werden, bislang die einzige Stammzellart, die im klinischen Alltag angekommen ist. Verschiedene Stammzellen können zwar isoliert und in vitro untersucht werden, verlieren aber grundsätzlich ihre Schlüsselfunktionen, was ihr Potenzial im Bereich des Gewebeersatzes (Tissue Engineering) oder der Organogenese einschränkt. Umso notwendiger ist es deshalb, Moleküle und zelluläre Komponenten von Stammzellnischen zu identifizieren, die die Stammzellfunktion fördern oder die Stammzellfähigkeit erhalten. Fortschritte hinsichtlich von Biomaterialien und die Fähigkeit, gezielt mechanische Aspekte der Biologie zu adressieren, haben zu einem neuen zentralen Paradigma in der Stammzellbiologie geführt: Stammzellen generieren mechanische Kräfte und erkennen physikalische Eigenschaften ihrer Umgebung, wodurch Signalkaskaden aktiviert werden, die Stammzellenschicksal und -funktion steuern. Die Aufklärung der Mechanismen dieser Wechselwirkung zwischen Nische und Stammzellen sowie die Entwicklung künstlicher Nischen, die diese Eigenschaften rekapitulieren können, sind also entscheidende, jedoch noch ungelöste Schritte in der Entwicklung erfolgreicher Stammzelltherapien.

Als ein sich selbst erneuerndes Organ, das durch mehrere unterschiedliche Stammzellpopulationen erhalten wird, repräsentiert die Hautepidermis ein herausragendes, klinisch überaus relevantes Forschungsparadigma, um die grundlegenden Regulationsprinzipien adulter Stammzellen aufzuklären. Aufgrund ihrer geometrischen und gut erforschten Architektur bietet sie zudem spezielle Möglichkeiten, die Rolle der Nische in der Stammzellregulation zu untersuchen.

Epidermale Stammzellen haften an extrazellulärer Matrix

Die extrazelluläre Matrix, insbesondere der Bereich, der als Basalmembran die Epidermis vom Rest der Haut trennt ist, ein Hauptbestandteil der epidermalen Stammzellnische. Die Matrix liefert nicht nur biomechanische Reize an die Stammzellen, sondern steuert durch Aktivierung verschiedener Zelloberflächenrezeptoren und über ihre Funktion als Reservoir von Wachstumsfaktoren auch Signalwege. Somit reguliert sie auch die Bioverfügbarkeit und Aktivierung der Stammzellen. Bei der epidermalen Basalmembran handelt es sich um eine dynamische Struktur, die durch Keratinozyten und mesenchymale Hautzellen erzeugt wird. Neben der Synthese sorgen beide Zelltypen kontinuierlich für die Organisation und Umbildung von Basalmembran-Komponenten in eine präzise Konfiguration.

Integrin Linked Kinase spielt die entscheidende Rolle beim Matrixumbau und der Stammzellregulation

Bei der Deposition und dem Umbau der extrazellulären Matrix beziehungsweise Basalmembran handelt es sich um einen zellorientierten Prozess, der stark von integrin-vermittelten Adhäsionsrezeptoren und ihrer Fähigkeit zur Kraftübertragung auf die Matrix abhängt. Die molekularen Mechanismen dieses Prozesses konnten kürzlich aufgeklärt werden. Dabei wurde der Integrin Linked Kinase (ILK), einem essenziellen Adapter, der den Zellmatrixadhäsionsrezeptoren nachgelagert ist, eine entscheidende Rolle zugeschrieben (Abb. 1; [1]). Interessanterweise interagiert ILK zusammen mit dem Hitzeschockprotein 90 (Hsp90), einem molekularen Chaperon, das für die Aufrechterhaltung der korrekten dreidimensionalen Struktur des ILK-Proteins benötigt wird. Wird die Hsp90-Aktivität durch einen Inhibitor blockiert, nimmt ILK nicht mehr seine korrekte Struktur ein und wird von den Zellen abgebaut. Das wiederum führt langfristig zu einer beeinträchtigten Krafterzeugung und einem Umbau der extrazellulären Matrix [2].

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Original 1508158182
Abb. 1: Der Verlust der Integrin Linked Kinase (ILK) führt zum Abbau ruhender Hautstammzellen (rot markiert), die sich im Haarfollikel befinden, sowie zum nachfolgenden Verlust der normalen Gewebearchitektur.
Abb. 1: Der Verlust der Integrin Linked Kinase (ILK) führt zum Abbau ruhender Hautstammzellen (rot markiert), die sich im Haarfollikel befinden, sowie zum nachfolgenden Verlust der normalen Gewebearchitektur.

Die Matrixdeposition ist ein bedeutender und unverzichtbarer Bestandteil der Gewebephysiologie und -reparatur und ist ein reversibler Vorgang. Eine normale Gewebeerneuerung kann sich jedoch zu einer fortschreitenden und unumkehrbaren fibrotischen Reaktion entwickeln, die in hypertrophischer Vernarbung, Keloiden oder Fibrose resultiert. Das zerstört die normale Gewebearchitektur und führt zu einer beeinträchtigten Organfunktion. Die Fibrose ist häufig auch die letztendliche Folge von chronisch-entzündlichen Erkrankungen. Zu den dabei auftretenden Hautmanifestationen zählen die Dermisverdickung, die Hyperpigmentierung und der Verlust von Hautanhängen.

Interessanterweise erstreckt sich die entscheidende Rolle der ILK und Hsp90 auch auf die pathologische Matrixdeposition während der Fibrose. Eine HSP90-Inhibition blockiert die fibrotische Reaktion in Mäusen. Durch diese Ergebnisse konnte die molekulare Regulation der ILK-Stabilität aufgeklärt und Hsp90 als potenzielles therapeutisches Zielmolekül für fibrotische Erkrankungen identifiziert werden [2]. Eine klinische Pilotstudie, die die Wirksamkeit einer Hsp90-Inhibition in der Behandlung von Sklerodermie, einer schwerwiegenden fibrotischen Störung bei Menschen, analysiert, ist derzeit in Vorbereitung.

Nach Aufklärung der Schlüsselfunktion der ILK im extrazellulären Matrixumbau war die Untersuchung ihrer Rolle bei der Zusammensetzung der extrazellulären Matrix der Stammzellnische – und damit die Auswirkungen auf die Stammzellfunktion – von besonderem Interesse. Interessanterweise haben Untersuchungen von ILK-defizienter Mausepidermis gezeigt, dass ILK für den korrekten Aufbau der Basalmembran in der Stammzellnische des Haarfollikels erforderlich ist und dadurch die Aktivierung und langfristige Aufrechterhaltung dieser Stammzellen steuert. Man fand heraus, dass die exakte Basalmembran-Zusammensetzung der Nische die Aktivitäten der entscheidenden schicksalsrelevanten Stammzell-Signalwege – und damit die Stammzellaktivierung – reguliert. Demzufolge führt eine anomale Zusammensetzung der Basalmembran-Nische zu einer Hyperaktivierung und nachfolgenden Differenzierung der Stammzellen, was langfristig einen Verlust des Stammzell-Pools sowie eine Störung von Gewebearchitektur und -funktion zur Folge hat [3].

Bedeutung und künftige Forschung

Ein Merkmal von Krebserkrankungen ist das unkontrollierte Zellwachstum, das bei Störungen des natürlichen Gleichgewichts von Selbsterneuerung und Differenzierung der Stammzellen auftritt. Hauttumore (epidermale Tumore) sind die häufigste Krebsursache in Europa. Auffällig ist dabei, dass eine anomale Stammzellaktivierung in ILK-defizienter Epidermis das Gewebe zusätzlich für die Karzinogenese prädestiniert [3].

Insgesamt haben die hier vorgestellten Ergebnisse die bedeutende Rolle der extrazellulären Matrixnische für die Regulation der Stammzellerhaltung und somit die Homöostase der Haut aufgedeckt. Künftige Arbeiten werden sich mit der Untersuchung der exakten Mechanismen beschäftigen, die von speziellen extrazellulären Matrixkomponenten zur Regulation der Signalaktivität entscheidender Stammzell-Signalwege eingesetzt werden. So könnte man feststellen, ob sich andere Stammzellnischen ähnlicher molekularer Prinzipien bedienen, und erforschen, ob diese Mechanismen in Epithelkarzinomen des Menschen aktiv sind.

Literaturhinweise

1.
Ghatak, S.; Morgner, J.; Wickström, S.A.
LK – a pseudokinase with a unique role in the integrin-actin linkage
Biochemical Society Transactions 41, 995-1001 (2013)
DOI
2.
Radovanac, K.; Morgner, J.; Schultz, J.N.; Blumbach, K.; Patterson, C.; Geiger, T.; Mann, M.; Krieg, T.; Eckes, B.; Fässler, R.; Wickström, S.A.
Stabilization of Integrin-linked kinase by the Hsp90-CHIP axis impacts cellular force generation, migration and the fibrotic response
The EMBO Journal 32, 1409-1424 (2013)
3.
Morgner, J.; Ghatak, S.; Jakobi, T.; Dieterich, C.; Aumailley, M.; Wickström, S.A.
Integrin-linked kinase regulates the niche of quiescent epidermal stem cells
Nature Communications 6: 8198 (2015)
DOI
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