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Genetik . Informatik . Medizin

Bioinformatik und Epigenetik – Computerbasierte Krebsdiagnostik

Max-Planck-Forscher nutzen ausgeklügelte Software-Programme bei der Suche nach Biomarkern für die klinische Krebsdiagnostik

27. Februar 2012

Das noch junge Forschungsfeld der Epigenetik ist momentan in aller Munde. Viele Wissenschaftler erwarten bei der Erforschung der biochemischen Modifikationen jenseits des eigentlichen DNA-Strangs in den kommenden Jahren gewaltige Fortschritte im Verständnis der Regulation von Genaktivität. Wie vielversprechend Ergebnisse epigenetischer Forschung für konkrete medizinische Anwendungen sind, zeigt die Arbeit von Thomas Lengauer und Christoph Bock vom Max-Planck-Institut für Informatik in Saarbrücken. Computerbasiert durchforsten sie das Erbgut von Krebspatienten nach verdächtigen Strukturen und entwickeln neue, schnelle und einfache Tools, die in Kliniken die Krebsdiagnose verbessern.

Text: Nils Ehrenberg

Auf die Schaltung kommt es an: Methylierte Basen der DNA – mit leuchtenden Punkten markiert – deaktivieren ein Gen. Das Methylierungsmuster verrät etwa, ob eine Chemotherapie gegen den Tumor, der im Hirnschnitt als heller Fleck zu erkennen ist, wirkt. Bild vergrößern
Auf die Schaltung kommt es an: Methylierte Basen der DNA – mit leuchtenden Punkten markiert – deaktivieren ein Gen. Das Methylierungsmuster verrät etwa, ob eine Chemotherapie gegen den Tumor, der im Hirnschnitt als heller Fleck zu erkennen ist, wirkt. [weniger]

Obwohl der menschliche Körper aus kaum vorstellbaren 10 bis 100 Billionen Zellen besteht, kann bereits eine einzige kranke Zelle Krebs auslösen. Schon kleine Schäden im Erbgut, zum Beispiel als Folge von UV-Licht oder Tabakrauch, können die natürliche Wachstumsschranke einer Zelle ausschalten: Sie beginnt, sich unkontrolliert zu teilen, überwuchert im schlimmsten Fall als Tumor gesundes Körpergewebe und zerstört damit lebenswichtige Organe.

Lange galt dabei das Dogma: Nur Veränderungen in der DNA selbst sind bei der Krebsentstehung entscheidend. Doch heute ist klar, auch der biochemische „Überzug“ des DNA-Strangs spielt eine wichtige Rolle. Denn das Erbgut einer Zelle wird durch eine Vielzahl von chemischen Anhängseln modifiziert. Vor allem die DNA-Methylierung nimmt eine zentrale Stellung bei der Genregulation ein: So entscheiden kleine, an die DNA-Basen geheftete Kohlenwasserstoffanhängsel darüber, ob ein Gen „aktiv“ oder „stillgelegt“ ist, also abgelesen werden kann oder nicht.

Störungen in der DNA-Methylierung äußern sich in einer veränderten Genaktivität in der Zelle, die zur Tumorentstehung beitragen kann. Darüber hinaus weichen die Methylierungsmuster von Tumorzellen deutlich von denen gesunder Gewebezellen ab. „Genau hier setzen wir mit unserer Forschung den Hebel an“, sagt Thomas Lengauer vom Max-Planck-Institut für Informatik in Saarbrücken, der gemeinsam mit Christoph Bock die Arbeitsgruppe Computational Epigenetics in der Abteilung Bioinformatik und Angewandte Algorithmik von Herrn Lengauer leitet.

Wie bei einer Rasterfahndung durchforsten die Wissenschaftler mithilfe selbst entwickelter Software-Programme umfangreiche Gendaten nach verdächtigen Methylierungsmustern. „Viele dieser Muster treten nur bei ganz bestimmten Krebstypen auf, so dass wir sie in der klinischen Diagnostik als Biomarker, also Indikatoren für die jeweilige Art der Erkrankung einsetzen können“, sagt Thomas Lengauer. Dabei sind sie auf eine enge Zusammenarbeit mit Kliniken und Biotechnologielaboren angewiesen. Die Gewebeproben von Krebspatienten werden im Labor aufbereitet und das darin enthaltene Erbgut in viele kleine Schnipsel zerstückelt. Die Lösung wird dann mit sogenannten Microarrays (DNA Chips) oder mittels neuartiger Sequenzierverfahren verarbeitet. „Am Ende erhält man eine Art Karte des Epigenoms, also sämtlicher biochemischer Markierungen jenseits der eigentlichen DNA-Sequenz“, erklärt Thomas Lengauer.

Die nachfolgende mathematische Analyse der Saarbrücker erfolgt ausschließlich im Computer. Ausgeklügelte Algorithmen und statistische Verfahren suchen im Nebel der Epigenomdaten nach Mustern, die nur bei bestimmten Krebsformen auftreten und bei gesunden Patienten fehlen – eine Aufgabe, die viel Feingefühl bei der Programmierung erfordert. Denn anders als das Genom, das in allen Körperzellen nahezu identisch ist, erweist sich der chemische Mantel der DNA als wahres Chamäleon. „Im menschlichen Körper gibt es etwa 200 verschiedene Gewebetypen mit jeweils unterschiedlichen Epigenomen, die sich noch dazu mit zunehmendem Lebensalter oder bei Krankheiten verändern“, sagt Thomas Lengauer, „alle diese Variationen müssen wir in unseren Programmen berücksichtigen, damit nur noch die für Krebs relevanten Unterschiede ins Gewicht fallen.“

Und der Aufwand lohnt sich. So entwickelten die Saarbrücker in Zusammenarbeit mit dem Universitätsklinikum Bonn einen epigenetischen Biomarker für maligne Glioblastome, die häufigste Form bösartiger Hirntumore. „Nur bei rund einem Viertel der betroffenen Patienten schlägt die Chemotherapie überhaupt an“, erklärt Christoph Bock, der seit 2012 auch eine Arbeitsgruppe am Forschungszentrum für Molekulare Medizin in Wien leitet. „Genau bei diesen Patienten ist ein bestimmtes Gen namens MGMT methyliert, also stillgelegt, das im aktiven Zustand in den Krebszellen einen Reparaturmechanismus steuert. Bei Patienten mit aktivem MGMT würden die bei der Chemotherapie entstehenden DNA-Schäden, die kranke Zellen absterben lassen, also rückgängig gemacht, so dass die Behandlung erfolglos bleibt.“ Mithilfe des neuen Biomarkers kann die Klinik nun schon vor der eigentlichen Behandlung diejenigen Personen identifizieren, bei denen die kräftezehrende Chemotherapie überhaupt sinnvoll ist. Die zur Identifizierung dieses Biomarkers durchgeführte zeitraubende manuelle Prozedur haben die Forscher dann systematisiert und in Software gegossen. Mit dieser Software ist nun eine wesentlich schnellere Identifizierung weiterer neuartiger Biomarker für Krebs möglich.

 

 
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