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Prof. Dr. Herbert Waldmann

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Hintergrund

"Über alte Rezepturen zu neuen Arzneien" (MaxPlanckForschung 1/2004)

Bei der Suche nach Pharmaka orientiert man sich tunlichst an natürlichen Vorbildern – an Molekülen, die biochemische Prozesse in tierischen oder pflanzlichen Organismen steuern. Die Wissenschaftler um Herbert Waldmann, Direktor am Dortmunder MPI für molekulare Physiologie, lassen sich von solchen evolutionär bewährten Wirkstrukturen inspirieren und nehmen sie als „Vorlagen“ für die Entwicklung neuer Medikamente. [mehr]

Chemie . Medizin

Biologie-orientierte Synthese (BIOS) – Krebswirkstoffe nach Vorbildern der Natur

Max-Planck-Forscher entwickeln Methoden, um die Suche nach wirksamen Substanzen und ihre Herstellung zu vereinfachen

22. Februar 2012

Die Suche nach neuen Wirkstoffkandidaten für die Krebstherapie ist mühsam und langwierig. Dabei schafft nur ein Bruchteil aller vielversprechenden chemischen Verbindungen den Sprung auf den Markt. Das Team von Herbert Waldmann am Max-Planck-Institut für molekulare Physiologie in Dortmund arbeitet daher an Methoden, mit denen sich bioaktive Stoffe schneller auffinden und herstellen lassen. Dabei haben die Forscher sogar schon einen Weltrekord aufgestellt: In der längsten bisher bekannten Reaktionskaskade haben sie Centrocountin-Moleküle synthetisiert, die das Zellwachstum hemmen.

Text: Elke Maier

Forscher am MPI für molekulare Physiologie arbeiten daran, die Suche nach neuen Wirkstoffen zu vereinfachen. Bild vergrößern
Forscher am MPI für molekulare Physiologie arbeiten daran, die Suche nach neuen Wirkstoffen zu vereinfachen.

Um eine neue Substanz zu finden, die eines Tages vielleicht den Weg in ein neues Krebsmedikament findet, müssen Wissenschaftler zunächst unter allen denkbaren Molekülen geeignete Wirkstoffkandidaten ausfindig machen. Haben sie ein aussichtsreiches Molekül entdeckt, müssen sie es synthetisieren und seine Wirksamkeit testen, bevor die Weiterentwicklung zum Arzneimittel beginnen kann – alles in allem ein mühseliges und vor allem zeitraubendes Unterfangen.

Noch Anfang der 1990er-Jahre vertrauten Forscher darauf, mithilfe von Syntheserobotern möglichst viele Moleküle zusammenzubauen und diese riesigen Substanzbibliotheken anschließend computergesteuert nach geeigneten Verbindungen zu durchforsten. Doch nach dem anfänglichen Enthusiasmus kam schon bald die Ernüchterung: Nur die wenigsten der neu entdeckten Moleküle zeigten irgendeinen Effekt auf lebende Zellen, und kaum eines davon schaffte es bis zum fertigen Präparat.

Herbert Waldmann und seine Mitarbeiter am Max-Planck-Institut für molekulare Physiologie in Dortmund suchen daher nach effizienteren Methoden. Dabei geht es den Forschern sowohl darum, die Suche einzugrenzen als auch, die Synthese zu vereinfachen. „Es gibt einfach viel zu viele verschiedene Verbindungen, um auf gut Glück zu suchen“, sagt Herbert Waldmann. So umfasst etwa der chemische Strukturraum, der die Gesamtheit aller denkbaren wirkstoffartigen Substanzen umfasst, schätzungsweise 1062 unterschiedliche Moleküle – eine Zahl, die zwei Drittel einer Zeile auf einer eng beschriebenen Schreibmaschinenseite einnimmt. Das Wichtigste ist daher, eine Vorauswahl zu treffen.

Navigieren im Meer von Molekülen

Dazu durchsuchen die Wissenschaftler den chemischen Strukturraum mit einem ausgeklügelten Computerprogramm. Die Software Scaffold Hunter (scaffold = Grundgerüst, hunter = Jäger) wurde am Dortmunder Institut entwickelt.

Sie erzeugt nach strukturellen Kriterien Karten eines gewählten chemischen Strukturraums und ermöglicht es den Forschern, am Bildschirm durch das Meer von Molekülen zu navigieren und Inseln biologischer Aktivität anzusteuern. „Das Ganze funktioniert tatsächlich so einfach wie ein Videospiel“, sagt Herbert Waldmann. Beim Navigieren sucht der Scaffold Hunter nach Strukturmotiven, die bereits bekannten Strukturen mit einer bestimmten biologischen Eigenschaft ähneln. Da chemisch verwandte Verbindungen sehr wahrscheinlich auch ähnliche Eigenschaften haben, können die Forscher auf diese Weise aussichtsreiche Grundgerüste aufspüren. Diese können sie dann als Vorlage verwenden und mit verschiedenen chemischen Anhängen experimentieren, um neue Verbindungen zu synthetisieren.

 
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