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Hintergrund

"Über alte Rezepturen zu neuen Arzneien" (MaxPlanckForschung 1/2004)

Bei der Suche nach Pharmaka orientiert man sich tunlichst an natürlichen Vorbildern – an Molekülen, die biochemische Prozesse in tierischen oder pflanzlichen Organismen steuern. Die Wissenschaftler um Herbert Waldmann, Direktor am Dortmunder MPI für molekulare Physiologie, lassen sich von solchen evolutionär bewährten Wirkstrukturen inspirieren und nehmen sie als „Vorlagen“ für die Entwicklung neuer Medikamente. [mehr]

Chemie . Medizin

Biologie-orientierte Synthese (BIOS) – Krebswirkstoffe nach Vorbildern der Natur

Max-Planck-Forscher entwickeln Methoden, um die Suche nach wirksamen Substanzen und ihre Herstellung zu vereinfachen

22. Februar 2012

Die Suche nach neuen Wirkstoffkandidaten für die Krebstherapie ist mühsam und langwierig. Dabei schafft nur ein Bruchteil aller vielversprechenden chemischen Verbindungen den Sprung auf den Markt. Das Team von Herbert Waldmann am Max-Planck-Institut für molekulare Physiologie in Dortmund arbeitet daher an Methoden, mit denen sich bioaktive Stoffe schneller auffinden und herstellen lassen. Dabei haben die Forscher sogar schon einen Weltrekord aufgestellt: In der längsten bisher bekannten Reaktionskaskade haben sie Centrocountin-Moleküle synthetisiert, die das Zellwachstum hemmen.

Text: Elke Maier

Forscher am MPI für molekulare Physiologie arbeiten daran, die Suche nach neuen Wirkstoffen zu vereinfachen. Bild vergrößern
Forscher am MPI für molekulare Physiologie arbeiten daran, die Suche nach neuen Wirkstoffen zu vereinfachen.

Um eine neue Substanz zu finden, die eines Tages vielleicht den Weg in ein neues Krebsmedikament findet, müssen Wissenschaftler zunächst unter allen denkbaren Molekülen geeignete Wirkstoffkandidaten ausfindig machen. Haben sie ein aussichtsreiches Molekül entdeckt, müssen sie es synthetisieren und seine Wirksamkeit testen, bevor die Weiterentwicklung zum Arzneimittel beginnen kann – alles in allem ein mühseliges und vor allem zeitraubendes Unterfangen.

Noch Anfang der 1990er-Jahre vertrauten Forscher darauf, mithilfe von Syntheserobotern möglichst viele Moleküle zusammenzubauen und diese riesigen Substanzbibliotheken anschließend computergesteuert nach geeigneten Verbindungen zu durchforsten. Doch nach dem anfänglichen Enthusiasmus kam schon bald die Ernüchterung: Nur die wenigsten der neu entdeckten Moleküle zeigten irgendeinen Effekt auf lebende Zellen, und kaum eines davon schaffte es bis zum fertigen Präparat.

Herbert Waldmann und seine Mitarbeiter am Max-Planck-Institut für molekulare Physiologie in Dortmund suchen daher nach effizienteren Methoden. Dabei geht es den Forschern sowohl darum, die Suche einzugrenzen als auch, die Synthese zu vereinfachen. „Es gibt einfach viel zu viele verschiedene Verbindungen, um auf gut Glück zu suchen“, sagt Herbert Waldmann. So umfasst etwa der chemische Strukturraum, der die Gesamtheit aller denkbaren wirkstoffartigen Substanzen umfasst, schätzungsweise 1062 unterschiedliche Moleküle – eine Zahl, die zwei Drittel einer Zeile auf einer eng beschriebenen Schreibmaschinenseite einnimmt. Das Wichtigste ist daher, eine Vorauswahl zu treffen.

Navigieren im Meer von Molekülen

Dazu durchsuchen die Wissenschaftler den chemischen Strukturraum mit einem ausgeklügelten Computerprogramm. Die Software Scaffold Hunter (scaffold = Grundgerüst, hunter = Jäger) wurde am Dortmunder Institut entwickelt.

Sie erzeugt nach strukturellen Kriterien Karten eines gewählten chemischen Strukturraums und ermöglicht es den Forschern, am Bildschirm durch das Meer von Molekülen zu navigieren und Inseln biologischer Aktivität anzusteuern. „Das Ganze funktioniert tatsächlich so einfach wie ein Videospiel“, sagt Herbert Waldmann. Beim Navigieren sucht der Scaffold Hunter nach Strukturmotiven, die bereits bekannten Strukturen mit einer bestimmten biologischen Eigenschaft ähneln. Da chemisch verwandte Verbindungen sehr wahrscheinlich auch ähnliche Eigenschaften haben, können die Forscher auf diese Weise aussichtsreiche Grundgerüste aufspüren. Diese können sie dann als Vorlage verwenden und mit verschiedenen chemischen Anhängen experimentieren, um neue Verbindungen zu synthetisieren.

Doch woher wissen die Forscher überhaupt, wonach sie suchen sollen? „Wir orientieren uns an Vorbildern aus der Natur“, erklärt Herbert Waldmann das Prinzip der Biologie-orientierten Synthese (BIOS), nach dem die Dortmunder Wissenschaftler arbeiten. „Denn Naturstoffe wurden im Lauf der Evolution selektioniert, um wichtige Aufgaben zu erfüllen, meist, indem sie an einen bestimmten Proteinrezeptor binden.“ Viele dieser Stoffe, die in Tieren, Pflanzen oder Mikroorganismen vorkommen, wirken dabei nicht nur auf ihr eigentliches Ziel, sondern beeinflussen auch menschliche Zellen. Ein bekanntes Beispiel sind die Pflanzenstoffe Morphin oder Digitalis, die gegen Schmerzen beziehungsweise bei Herzkrankheiten eingesetzt werden. Insgesamt sind mehr als ein Drittel aller Medikamente Entwicklungen, die auf Naturstoffe zurückgehen; in der Krebstherapie liegt die Zahl sogar noch höher.

Solche Naturstoffe und nah verwandte Substanzen sind meist komplex aufgebaut – die nächste große Herausforderung für die Chemiker. Denn um sie herzustellen, müssen sie normalerweise viele Einzelschritte hintereinander ausführen und immer wieder die Zwischenprodukte isolieren und aufreinigen, bevor sie schließlich das gewünschte Endprodukt erhalten. Syntheseroboter scheitern meist an der Komplexität der Aufgabe: Weil sie nur vergleichsweise einfache Umsetzungen beherrschen, können sie lediglich kleine, nicht allzu kompliziert gebaute Moleküle herstellen. In der Naturstoffsynthese ist daher noch immer Handarbeit gefragt.

Weltrekord im Reagenzglas

Doch auch dabei gibt es elegante Methoden, wie Herbert Waldmann und seine Kollegen gezeigt haben. Mithilfe einer sogenannten Reaktionskaskade ist es dem Team gelungen, Wirkstoffe aus der Gruppe der Centrocountine zu synthetisieren – komplexe Moleküle mit vier Ringsystemen im Zentrum, die in die Zellteilung eingreifen und daher möglicherweise den Weg zu neuen Anti-Tumorwirkstoffen weisen. Und wie so oft in der Wissenschaft war die Entdeckung ein Zufallsprodukt, denn eigentlich hatten es die Forscher bei ihrer Synthese auf ein ganz anderes Molekül abgesehen. „Aber die Reaktion verlief nicht wie geplant, und so haben wir unerwartet einen Weltrekord aufgestellt“, sagt Herbert Waldmann. Denn die Reaktionskaskade umfasste insgesamt zwölf Schritte – eine Länge, die bisher in der Kaskadensynthese unübertroffen ist.

Um die Reaktion in Gang zu setzen, stellten die Forscher lediglich Tryptamin und Formylchromon bereit und fügten zwei Katalysatoren hinzu. Daraufhin liefen sämtliche Umsetzungen ganz von alleine ab, ähnlich einem Domino-Parcours, bei dem alle Steine fallen, sobald der erste Stein angestoßen ist. Die gesamte Synthese fand in einem einzigen Gefäß statt und verlief unter Einbeziehung neun verschiedener Einzelreaktionen, an denen zwei Katalyse-Mechanismen beteiligt waren. „Die Herstellung von derart komplexen Molekülen dauert mit herkömmlichen Methoden mindestens Tage, wenn nicht sogar Wochen“, sagt Kamal Kumar, der die Synthese maßgeblich mitentwickelt hat. Mit der Reaktionskaskade klappte die Herstellung in maximal dreißig Minuten.

Nachdem die Forscher die neuen Verbindungen isoliert hatten, wollten sie in Tests an Zellkulturen herausfinden, ob die Moleküle einen Effekt auf lebende Zellen haben. Dabei machten sie eine wichtige Entdeckung: Denn nach der Behandlung mit Centrocountinen entstanden während der Teilungsphase aus einer Zelle anstatt zwei gleich drei oder mehr Tochterzellen. Diese waren jedoch nicht lebensfähig. “Der Effekt beruht darauf, dass die Centrocountine die Bildung des Spindelapparats beeinflussen“, erklärt Herbert Waldmann. Diese spindelförmige Struktur entspringt normalerweise auf gegenüberliegenden Seiten der sich teilenden Zelle und sorgt dafür, dass Chromosomen halbiert und in die beiden Tochterzellen gezogen werden.

Tumorzellen in den Selbstmord treiben

Wie die Wissenschaftler nachwiesen, bilden Zellen nach der Zugabe von Centrocountinen nicht zwei, sondern mehrere Ansatzpunkte für den Spindelapparat aus – die sogenannten Zentrosome. Da die Zelle also scheinbar nicht mehr in der Lage ist, ihre Zentrosomen zu zählen, gaben die Forscher den Substanzen den Namen „Centrocountine“. Durch die überzähligen Zentrosomen werden die Chromosomen ungleichmäßig in die Tochterzellen aufgeteilt. Der Teilungszyklus stoppt daraufhin, und in den neu entstandenen Zellen wird der programmierte Zelltod ausgelöst – sie begehen gewissermaßen Selbstmord.

Könnte dieser Effekt möglicherweise auch genutzt werden, um Tumorzellen in den Suizid zu treiben? Darauf ruht derzeit die Hoffnung der Dortmunder Wissenschaftler. Denn die Wirkung der Centrocountine kommt dadurch zustande, dass sie an zwei Proteine namens NPM und Crm1 binden. Beide sind für die Ausbildung des Spindelapparats wichtig und daher potenzielle Zielmoleküle für die Krebstherapie. „Einen Wirkstoff, der sowohl an NPM als auch an Crm1 bindet, gab es bisher noch nicht“, sagt Slava Ziegler, Wissenschaftlerin im Team von Herbert Waldmann.

Den genauen Mechanismus, wie die neu entdeckten Substanzen die Funktion der beiden Proteine beeinflussen, kennen die Forscher bisher noch nicht. Daher konzentrieren sie sich nun darauf, die biochemischen Vorgänge aufzuklären. Mit diesem Wissen wollen sie dann auf der Basis der Centrocountine eine Verbindung synthetisieren, die als Wirkstoffkandidat infrage kommt – und mit viel Glück den Weg in ein neues Krebsmedikament findet.

 
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