Zellbiologie
BRUCE - wichtiger Gegenspieler des programmierten Zelltods
Wissenschaftler des Max-Planck-Instituts für Biochemie haben Funktion eines Schlüsselprotein in der Zelltod-Signalkette aufgeklärt
19. Juli 2004
Alle Zellen des Körpers besitzen ein eigenes Selbstmordprogramm, welches geschädigte, überflüssige oder überalterte Zellen zerstört. Der Apoptose genannte programmierte Zelltod erlaubt es, die Anzahl der Zellen im Körper und damit auch die Größe von Organen und Geweben zu kontrollieren sowie für den Körper schädliche Zellen zu beseitigen. Fehler in diesem Selbstmordprogramm, die entweder zu vermehrtem oder vermindertem Zelltod führen, können Ursachen für Krankheiten wie Krebs, Rheuma, Alzheimer oder Parkinson sein. Wissenschaftler am Max-Planck-Institut für Biochemie in Martinsried haben nun die Funktion eines für die Zelltod-Signalkette wichtigen Proteins, des BIR-Repeat containing Ubiquitin-Conjugating Enzyme (BRUCE) aufgeklärt. Damit ist es ihnen gelungen, eine Brücke zu schlagen zwischen dem programmiertem Zelltod und dem Abbau von Proteinen in der Zelle, für den das Ubiquitin-Proteasom-System verantwortlich ist. Die Zellbiologen haben ihre Ergebnisse jetzt in der renommierten Fachzeitschrift "Molecular Cell" (Molecular Cell, 18. Juni 2004) veröffentlicht.
Man schätzt, dass der menschliche Körper aus etwas 100 Billionen Zellen besteht und dass in jeder Sekunde rund 4 Millionen Zellen, vor allem Blut-, Darm und Hautzellen, durch Zellteilung neu gebildet werden. Damit die Anzahl der Zellen im Körper konstant bleibt, müssen allerdings auch entsprechend viele Zellen vernichtet werden. Zudem kann es passieren, dass eine Zellteilung misslingt und eine für den Organismus gefährliche, weil "entartete" Zelle entsteht. Zellen besitzen daher Mechanismen, die überflüssige oder "gestörte" Zellen dazu bringen, Selbstmord zu begehen und sich mit dem so genannten programmierten Zelltod, auch Apoptose genannt, auf geordnete Weise selbst unschädlich zu machen. Umgekehrt müssen funktionierende Zellen davor bewahrt werden, sich selbst zu zerstören. Die Entscheidung für den programmierten Zelltod wird durch komplexe Signalketten reguliert: Diese aktivieren die zentralen Akteure der "Selbstmord-Maschinerie", die so genannten Caspasen. Das sind Enzyme, die andere Proteine spalten und somit den Abbau der Zelle herbeiführen können. Die Balance zwischen Caspase-aktivierenden und -blockierenden Einflüssen bestimmt also darüber, ob eine Zelle stirbt oder weiterlebt.
Die Wissenschaftler in der Abteilung Molekulare Zellbiologie am Max-Planck-Institut für Biochemie sind Experten in der Erforschung des zellulären Proteinabbaus. Einige Details der "Müllentsorgung" der Zelle, also des Ubiquitin-Proteasom-System, haben sie schon aufgeklärt und zum Verständnis seiner Regulation beigetragen. Nun ist es Wissenschaftlern um Professor Stefan Jentsch, Direktor der Abteilung Molekulare Zellbiologie, gelungen, die Funktionsweise von BRUCE, einem zentralen Protein des Ubiquitin-Proteasom-Systems, aufzuklären. Till Bartke, Christian Pohl und George Pyrowolakis konnten im Detail zeigen, dass BRUCE zugleich ein Apoptose-Inhibitor und ein spezielles Enzym des Ubiquitin-Proteasom-Systems ist. Hierbei nutzten die Wissenschaftler Ergebnisse früherer Forschungsarbeiten aus der Abteilung von Stefan Jentsch.
Hinter dem Namen BRUCE (BIR-Repeat containing Ubiquitin-Conjugating Enzyme) verbirgt sich die Funktionsweise des Proteins. Es ist eines der größten bekannten Proteine in Zellen höherer Organismen und mit 528 kDa rund zehn mal größer als durchschnittliche Proteine. Die Sequenz der DNA, der genetischen Information, welche die Zelle zur Synthese dieses Proteins benötigt, hatte bereits Hans-Peter Hauser, ein anderer Doktorand von Stefan Jentsch, aufgeklärt. Er fand heraus, dass BRUCE ein bestimmtes Strukturmerkmal, eine BIR-Domäne besitzt, die man bereits von anderen Proteinen der genannten IAP-Familie kennt. IAP’s (Inhibitor of Apoptosis Proteins) binden direkt an Caspasen, blockieren deren enzymatische Aktivität und schützen die Zellen auf diese Weise vor dem Zelltod. Daher vermutete man seit einiger Zeit, dass BRUCE den programmierten Zelltod verhindert.
Um die Funktion des Proteins aufzuklären, haben Bartke und seine Kollegen Gen-Mutanten von BRUCE hergestellt. Damit konnten sie beweisen, dass es sich bei BRUCE tatsächlich um ein IAP-Protein handelt, denn BRUCE bindet an Caspasen, blockiert diese und verhindert damit die Zerstörung der Zelle. Zu ihrem Erstaunen stellten die Forscher aber auch fest, dass BRUCE selbst wiederum durch Caspasen gespalten und dadurch inaktiviert wird. Das zelluläre Selbstmordprogramm macht also selbst vor seinem eigenen Inhibitor nicht halt.
Bei weiteren Untersuchungen über die Wirkungsweise von BRUCE stellten die Wissenschaftler fest, dass BRUCE zugleich auch ein sehr spezielles Enzym des Ubiquitin-Proteasom-Systems ist. Diese Maschinerie des zellulären Proteinabbaus verknüpft über eine Enzymkaskade ein sehr kleines Protein - "Ubiquitin" - mit jenen Proteinen in der Zelle, die abgebaut werden sollen. Erst durch die Markierung mit Ubiquitin werden diese Proteine erkannt und dann vom Proteasom, dem "Protein-Schredder" der Zelle, abgebaut.
Das Protein BRUCE ist somit ein sehr ungewöhnliches Enzym des Ubiquitin-Proteasom-Systems, denn es vereint in sich die Eigenschaften von mehreren verschieden Enzymen, die normalerweise getrennt vorkommen. Die neuen Befunde ergänzen frühere Studien, wonach BRUCE nicht überall in der Zelle zu finden ist, sondern nur in ganz bestimmten Bereichen, nämlich auf den Vesikeln des Golgi-Apparates. Die Max-Planck-Wissenschaftler vermuten deshalb, dass BRUCE die Funktion hat, dieses zelluläre Membransystem während des Zelltods zu schützen, indem es dort die Caspasen lokal blockiert. Wird BRUCE jedoch selbst von den Caspasen vernichtet, kann auch der Golgi-Apparat nicht mehr vor dem Abbau bewahrt werden. BRUCE könnte also speziell für den geordneten Ablauf der Zerstörung einer Zelle wichtig sein.
http://www.mpg.de/490928/pressemitteilung20040716