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Originalveröffentlichungen

Elisabeth B Binder, Daria Salyakina, Peter Lichtner, Gabriele M Wochnik, Marcus Ising, Benno Pütz, Sergi Papiol, Shaun Seaman, Susanne Lucae, Martin A Kohli, Thomas Nickel, Heike E Künzel, Brigitte Fuchs, Matthias Majer, Andrea Pfennig, Nikola Kern, Jürgen Brunner, Sieglinde Modell, Thomas Baghai, Tobias Deiml, Peter Zill, Brigitta Bondy, Rainer Rupprecht, Thomas Messer, Oliver Köhnlein, Heike Dabitz, Tanja Brückl, Nina Müller, Hildegard Pfister, Roselind Lieb, Jakob C Mueller, Elin Löhmussaar, Tim M Strom, Thomas Bettecken, Thomas Meitinger, Manfred Uhr, Theo Rein, Florian Holsboer & Bertram Muller-Myhsok

Polymorphisms in FKBP5 are associated with increased recurrence of depressive episodes and rapid response to antidepressant treatment

Nature Genetics, Advance Online Publication, 21 November 2004

Genetik . Medizin

Genvariante bestimmt Wirkung von Antidepressiva

Wissenschaftler des Max-Planck-Instituts für Psychiatrie haben eine Genvariante entdeckt, die die Wirksamkeit von Medikamenten gegen Depression bestimmt

24. November 2004

Welche Wirkung ein Medikament bei einem Patienten konkret hat, hängt entscheidend von seinen Genen ab. Wissenschaftler des Max-Planck-Instituts für Psychiatrie haben jetzt erstmals nachgewiesen, dass Patienten tatsächlich - je nach individueller genetischer Ausstattung - unterschiedlich auf Medikamente gegen Depressionen ansprechen (Pharmakogenetik). In zwei unabhängigen klinischen Studien ist es den Münchner Forschern gelungen, in der so genannten Stresshormon-Signalübertragung eine Variante des FKBP-5-Gens zu identifizieren, die den Wirkungseintritt von Antidepressiva bestimmt. So zeigten Patienten mit einer charakteristischen TT-Variante des Gens bereits nach einwöchiger Behandlung mit Antidepressiva eine signifikante Verbesserung ihrer Krankheitssymptome, während Patienten mit anderen FKBP-5-Genotypen selbst nach fünf Wochen noch nicht diesen Grad an Besserung erreichten. Gleichzeitig trat bei Patienten mit TT-Genotyp jedoch eine erhöhte Anzahl an depressiven Episoden auf. Diese Forschungsergebnisse belegen, welch zentrale Rolle bestimmte Gene der Stresshormon-Achse bei der Entstehung von Depressionen und der Wirkung von Antidepressiva spielen (Nature Genetics, Online Ausgabe, 21. November 2004).

Wenn es künftig möglich wird, eine Korrelation zwischen dem jeweiligen Genotyp eines Patienten und der Wirksamkeit seiner Medikamente herzustellen, könnten Arzneimittel wesentlich erfolgreicher und effektiver als heute eingesetzt werden. So wird heute bei etwa 20 bis 30 Prozent der an Depression leidenden Patienten mit Antidepressiva kein zufriedenstellender Behandlungserfolg erzielt. Zusätzlich tritt die Wirkung oft erst nach sechs bis acht Wochen ein, wobei die Patienten zum Teil erhebliche Nebenwirkungen ertragen müssen.

Von daher ist die Entdeckung der Münchner Max-Planck-Forscher von besonderer Bedeutung. Welcher ursächliche Zusammenhang zwischen der Funktion des FKPB-5-Gens und der Wirkung von Antidepressiva besteht, ist allerdings noch nicht vollständig geklärt. Biologische Aufgabe dieses Gens ist es, die dreidimensionale Faltung anderer Eiweißstoffe zu unterstützen und deren Funktion damit maßgeblich zu beeinflussen. Auf diese Weise steuert FKBP-5 im Organismus die Empfindlichkeit des Glukocortikoid-Rezeptors, der eine zentrale Stellung in der Körperreaktion auf Stress einnimmt. Ist seine Empfindlichkeit beispielsweise verringert, wird die Körperstressreaktion nur verzögert bzw. eingeschränkt zurückgefahren.

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Identifikation des Gens FKBP-5 als bedeutender genetischer Faktor für die Wirkung von Antidepressiva: Die Computerdarstellung des Kopplungsungleichgewichts dokumentiert, dass die untersuchten Marker des FKBP5-Gens eine strukturelle Einheit bilden (Fig. 1a) und die gefundene Beziehung zwischen den genetischen Markern und einem raschen Therapieerfolg nur auf das FKBP5-Gen und nicht auf benachbarte Genen zurückzuführen ist (Fig.1b). [weniger]

Depressive Patienten zeigen starke Veränderungen ihrer hormonellen Stressreaktion. Die Wirkung von Antidepressiva basiert nachweisbar auf einer Rückstellung der chronifizierten Stressreaktion. Die TT-Variante des FKBP-5-Gens aktiviert also möglicherweise weitere Regulationswege des Stresshormonsystems, welche von Antidepressiva dann schneller angesprochen werden können.

Die Ergebnisse der aktuellen Studie haben neben der großen Bedeutung für klinische und grundlagenorientierte Forschung, auch direkte Konsequenzen für den Patienten: Damit ist es in Zukunft möglich, die zeitlichen Wirkung von Antidepressiva vorherzusagen und die Therapie bei einer Depression effizienter zu planen - ein erster Anfang für eine individuell abgestimmte Behandlung depressiver Patienten.

Für die pharmazeutische Industrie bedeuten diese Ergebnisse neue Herausforderungen, aber auch Chancen für die Markteinführung neuer Medikamente. Zukünftig wird man Patienten- und Kontrollgruppen zuerst auf ihre FKBP-5-Genvarianten hin analysieren müssen, damit die nachgewiesene rasche oder späte Wirkung des neuen Medikaments nicht lediglich auf ein unausgewogenes Verhältnis der verschiedenen FKBP-5-Genvarianten in der Patientengruppe zurückzuführen ist. In der Grundlagenforschung eröffnen die neuen Erkenntnisse zu FKBP-5 neue Ansätze, um die molekularen Vorgänge besser zu verstehen, die der Wirkung von Antidepressiva zugrunde liegen.