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Prof. Dr., Ph. D. Thomas Lengauer

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Bioinformatik hilft heilen

Die computergestützte Modellierung von Krankheitsprozessen ist ein wertvolles Mittel für die Auswertung umfangreicher Patientendaten. Die komplexen biologischen und klinischen Zusammenhänge, die in diesen Daten enthalten sind, erfordern hoch entwickelte statistische, algo­rithmische und numerische Verfahren. Die Integration mehrerer Modelle für unterschiedliche Aspekte einer Krankheit verspricht Fortschritte für Diagnose, Prognose und Therapie.

Die Erhebung und Speicherung einer Fülle von molekularbiologischen und medizinischen Daten ist einfacher und billiger denn je. Die große Schwierigkeit besteht darin, dies in sinnvoller Weise zu tun und aus den Daten Nutzen zu ziehen. An dieser Stelle können komplexe Computermodelle entscheidende Unterstützung bieten.

Der »molekulare Fingerabdruck« eines Patienten enthält Informationen über seinen Genotyp, den Aktivitätszustand seiner Gene sowie seinen Stoffwechsel. Bild vergrößern
Der »molekulare Fingerabdruck« eines Patienten enthält Informationen über seinen Genotyp, den Aktivitätszustand seiner Gene sowie seinen Stoffwechsel. [weniger]

Der technische Fortschritt und die Entwicklung neuer experimenteller Verfahren haben der Medizin viel versprechende Forschungsrichtungen eröffnet1. So kann man von einem Patienten einen aussagekräftigen »molekularen Fingerabdruck« nehmen, der unter anderem Informationen über seinen Genotyp, den Aktivitätszustand seiner Gene sowie Stoffwechselprodukte enthält. Eine Sammlung derartiger Daten birgt die Möglichkeit, einen Bio­marker für eine spezielle Krankheit zu iden­tifizieren, also einen Indikator für ein erhöhtes Erkrankungsrisiko oder einen ­bereits erfolgten Ausbruch.

Indem Forscher die Aktivität der Gene innerhalb einer Zelle manipulieren, gewinnen sie Einblick in die intrazellulären Prozesse in gesundem und krankem Gewebe. Sollte es gelingen, daraus das Netzwerk der beteiligten chemischen Reaktionen zu rekonstruieren, so kann auf Basis detaillierter quantitativer Modelle eine Prognose und Therapieempfehlung gegeben werden2.

Mit Hilfe von Computerprogrammen lassen sich riesige Datenmengen analysieren. Bild vergrößern
Mit Hilfe von Computerprogrammen lassen sich riesige Datenmengen analysieren.

Zudem ist es bei den heutigen Rechen- und Speicherkapazitäten kein Problem mehr, zu einer bestimmten Krankheit eine Datenbank zu erstellen, welche die Vorgeschichte vieler Patienten, Laborbefunde, Klinikaufzeichnungen und relevante Gewebeproben zusammenführt. Gelingt es, diese riesigen Datenmengen zu bewältigen und sinnvoll auszuwerten, so können wir auf Entscheidungshilfen und Therapien hoffen, die sich nicht auf den Durchschnittspatienten, sondern auf die konkrete Einzelperson beziehen. So kann der Arzt neben der Vorgeschichte und den klassischen klinischen Befunden auch die Messwerte für die Biomarker in seine Therapieentscheidung einbeziehen.

Die Aussichten sind viel versprechend, doch gegenwärtig hat die Forschung noch viele Hindernisse zu überwinden. Wir brauchen dringend mehr systematisch erhobene krankheitsspezifische Daten, vor allem Längsschnittstudien, die das Schicksal eines einzelnen Patienten über einen längeren Zeitraum erfassen. Bei sehr neuen, noch nicht ausgereiften experimentellen Techniken sind die Messwerte häufig von schwankender Qualität und von Patient zu Patient nicht immer vergleichbar. Umso dringender benötigt man Computermodelle, die diese technisch bedingten Schwankungen von echten biologischen Unterschieden zu trennen vermögen.

Rechtliche und ethische Hürden kommen hinzu. Patienten müssen darauf vertrauen können, dass ihre Daten nicht missbraucht werden; Kliniken sehen nur allzu häufig keinen Anlass, die Daten, die sie als ihr Eigentum ansehen, zu Forschungszwecken herauszugeben. Hier gilt es Strukturen zu entwickeln, die es den Datensammlern schmackhaft machen, ihre Daten zur Verfügung zu stellen. Im Fall der Grippe ist eine solche Hürde in den letzten Jahren überwunden worden.

Hat man aus den Daten interessante Muster extrahiert, so braucht es verlässliche, genaue und vertrauenswürdige statistische Verfahren, um diese richtig zu bewerten. Nur allzu leicht kommt man von einer kleinen Stichprobe aus komplexen Daten zu falsch-positiven Befunden. Ebenso wichtig ist es, die Ergebnisse einer Simulationsrechnung in einer Form bildlich zu präsentieren, die Wissenschaftlern und den behandelnden Medizinern unmittelbar einleuchten, besonders wenn es um sehr komplexe biologische Systeme geht.

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Ein besonderes Anliegen der Forschung ist die numerische Modellierung von Infek­tionskrankheiten. Da sehr viele Menschen weltweit unter Aids3, Tuberkulose4,5, Hepa­titis C6, Grippe7 oder Malaria8 leiden, können erfolgreiche Modelle hier große Wirkun­gen erzielen. Sie müssen jedoch regelmäßig nachgebessert werden, um mit der raschen Evolution der ­Erreger Schritt zu halten. Für die Wechselwirkung zwischen Krankheitserreger und Wirt lässt sich auf der Grundlage von molekularen Interaktionsnetzen ein dynamisches Modell erarbeiten9. Gelingt es, damit quan­titativ zu beschreiben, wie Erreger sich ­innerhalb einer Zelle vermehren oder innerhalb des Körpergewebes aus­breiten, wäre dies ein bedeutender Fortschritt.

Computermodelle können das Design neuer Impfstoffe entscheidend unterstützen10, zum Beispiel bei Impfstoffkombina­tionen aus einem Antigen und einem Adjuvans, das die Immunreaktion verstärkt. Durch Datenanalyse lassen sich zudem Biomarker ausfindig machen, die früh­zeitig anzeigen, ob ein neuer Impfstoff wirksam ist oder nicht, und damit langwierige und teure klinische Studien einsparen.

Auch können Computermodelle jene Mutationen erfassen, durch die Bakterien und Viren einer Immunreaktion entgehen. So kann der Prozess der jüngsten evolutio­nären Veränderung des Keims analysiert werden (Bild 1). Dieses Wissen wird bereits dazu genutzt, für die Produktion des Impfstoffs für die saisonale Grippe geeignete Virenstämme auszuwählen7.


<b></b>Phylogenie der Influenzaviren Bild vergrößern
Phylogenie der Influenzaviren

Auch im individuellen Krankheitsverlauf mutieren die Erreger und entwickeln dadurch Resistenzen gegen die verabreichten Medikamente. Ein statistisches Modell kann diesen Prozess vorwegnehmen und so Prognosen zum Erfolg verschiedener Behandlungspläne abgeben (siehe Kasten links unten). Weiterentwickelte Formen dieser Softwarewerkzeuge werden auch die genetische Ausstattung des Patienten sowie die bisherige Behandlung in die Empfehlung einbeziehen.

Indem ein Modell über die Biologie hinaus Daten zur Demographie und zum So­zialverhalten des Menschen einbezieht, kann es schließlich epidemiologische Voraussagen über das Ansteckungsrisiko und über die Ausbreitung einer Krankheit auf lokaler und globaler Ebene treffen. Die meisten gegenwärtigen Modelle erfassen nur einen sehr begrenzten Ausschnitt des Krankheitsgeschehens. Realitätsnähere und nützlichere Softwarewerkzeuge entstehen erst durch Integration dieser An­sätze zu umfassenderen, dynamischen Modellen. Dies wird zweifellos eine He­rausforderung, nicht zuletzt, weil sich das Geschehen über viele zeitliche Größen­ordnungen erstreckt: von den Mikrosekunden für eine einzelne chemische Reaktion bis hin zu den Tagen oder sogar Jahren für den Verlauf einer Krankheit und der Genesung.

>> Die meisten gegenwärtigen Modelle erfassen nur einen sehr begrenzten Ausschnitt des Krankheitsgeschehens

Viele der hier angesprochenen Projekte stecken noch in einem frühen Stadium; aber in den nächsten fünf Jahren ist mit beträchtlichen Fortschritten zu rechnen. Die rechnerische Modellierung von Krankheiten wird dem Patienten vielfältigen Nutzen bringen: verbesserte Diagnosen und Prognosen, neue Behandlungsmethoden – und eine deutliche Minderung des Risikos durch unzweckmäßige oder gar schädliche Behandlung.

Am Max-Planck-Institut für Informatik wurden bioinformatische Modelle der HIV-Infektion entwickelt, die bereits die Therapie von Aidspatienten unterstützen. Sie wurden zusammen mit Virologen und Ärzten in ganz Deutschland mit statistischen Lerntechniken abgeleitet und basieren auf klinischen Daten eines Zeitraums von zwei Dekaden (www.geno2pheno.org). Sie helfen besonders in den letzten Stadien der Infektion. (Lengauer, T. & Sing, T. Nat. Rev. Microbiol. 4, 790-797 2006).

 

Wist, A. D., Berger, S. I. & Iyengar, R.
Systems pharmacology and genome medicine: a future perspective.
Schadt, E. E.
Molecular networks as sensors and drivers of common human diseases.
Lengauer, T. & Sing, T.
Bioinformatics assisted anti-HIV therapy.
Parida, S. & Kaufmann, S. H.
The quest for biomarkers in tuberculosis.
Fang, X., Wallqvist, A. & Reifman, J.
A systems biology framework for modelling metabolic enzyme inhibition of Mycobacterium tuberculosis.
Peng, X. et al.
Computational identification of hepatitis C virus associated microRNA-mRNA regulatory modules in human livers.
Smith, D. J. et al.
Mapping the antigenic and genetic evolution of influenza virus.
Bongfen, S. E. et al.
Genetic and genomic analyses of host–pathogen interactions in malaria.
Chan, E. Y., Korth, M. J. & Katze, M. G.
Decoding the multifaceted HIV-1 virus-host interactome.
Schulze-Horsel, J et al.
Infection dynamics and virus-induced apoptosis in cell culturebased influenza vaccine production-flow cytometry and mathematical modeling.
 
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